战斗道:谈一谈套细胞淋巴瘤的病理、病情与治疗中心的选择

战斗先生 · 发表于 2022-10-23 15:41:44

战斗道:谈一谈套细胞淋巴瘤的病理、病情与治疗中心的选择
大概在1974-1982年，不同的病理专家发现了一个形态学异常于SLL/CLL的淋巴瘤。随着免疫组化和肿瘤遗传学的进展，在1992年正式提出了套细胞淋巴瘤的概念。
套细胞淋巴瘤是一个罕见的淋巴瘤，大概占所有淋巴瘤比例的2%-6%，目前根据病理的诊断的四大因素(形态学、免疫组化、肿瘤基因遗传学、临床表现)，该淋巴瘤已经有了比较成熟的诊断思路。从形态学上看，分为:经典套细胞淋巴瘤、母细胞型套细胞淋巴瘤、多形性套细胞淋巴瘤；近几年，提出了类似慢淋临床表现的非淋巴结病变的白血病样的套细胞淋巴瘤；原位套细胞淋巴瘤等。在经典的套细胞淋巴瘤中，发现了少部分患者的ki67很低、肿瘤尺寸＜3公分、以及petct的suv低于6、以及没有复杂核型、没有tp53突变、没有b症状、6个月内淋巴瘤进展相对缓慢的惰性的套细胞淋巴瘤，曾经在2018年提出了“冒烟型”套细胞淋巴瘤的概念。

经典套细胞淋巴瘤的自身的形态学诊断并不困难，母细胞型套细胞保留了部分经典套细胞的形态的同时形态学类似淋巴母细胞淋巴瘤，多形性套细胞淋巴瘤和经典套细胞淋巴瘤、母细胞性套细胞的形态不一致，更多的是形态学上与弥漫大B淋巴瘤类似(多形性套细胞淋巴瘤需要通过免疫组化和基因遗传学来与弥漫大b淋巴瘤鉴别)。

事实上套细胞淋巴瘤可以说是在小b性淋巴瘤中异质性最大的淋巴瘤。主要体现在该亚型形态学分类多，一头偏惰性，另一头是侵袭性(比如母细胞性、多形性、或者ki67＞50%).

前面提到套细胞淋巴瘤有成熟的免疫表型，通过CD5(阳性的概率超过75%及以上),CyclinD1(阳性的概率超过80%及以上)、BCL2(阳性的概率超过95%及以上)、CD20(几乎100%阳性)、CD10(阴性的概率90%及以上)、CD23(阴性)、和SOX11(绝大部分阳性，部分惰性套阴性)、CD45等一起，组成了套细胞淋巴瘤的免疫组化诊断套餐。在肿瘤遗传学方面，套细胞淋巴瘤有95%左右的概率会发生t(11；14)(q13；q32)染色体异位。

和其他小b淋巴瘤不同的是，套细胞淋巴瘤是高概率结外器官累及的一种淋巴瘤。以骨髓、外周血、消化道、扁桃体为常见，包括乳腺、肝肾和中枢均可能发生，这一点上在侵袭性的套细胞中更为体现。

由于套细胞淋巴瘤异质性大，预后因素包括:年龄、行为状态、局限性疾病、乳酸脱氢酶、贝塔2微球蛋白、是否母细胞样变、形态学核分裂数、B症状、低蛋白血症、外周血受累，等等。
最终，通过大量的预后分析，年龄、体能状况、乳酸脱氢酶、白细胞计数组成的MIPI指数对预后分析的价值最大。近几年来，ki67也有明显的预后指向，曾经有研究把套细胞淋巴瘤的ki67分为10%、25-30%、50%及以上的三档后，套细胞淋巴瘤的生存率也不同。随着分子病理的进展，p53基因的缺失或者tp53基因的突变成为了套细胞淋巴瘤的独立的预后因素。另外，复杂核型与否也与预后相关。

和大多数b细胞淋巴瘤一样，套细胞淋巴瘤的治疗也经过了cvp、chop、氟达拉滨、克拉曲滨、干扰素等时代，但是这些方案都只是取得几个月到10几月的中位pfs，中位总生存三年左右，明显低于其他小b性淋巴瘤和弥漫大b淋巴瘤的预后。
到了2000年以后，大剂量的化疗和自体移植、以及美罗华的出现，让套细胞淋巴瘤迎来了第一次春天。中位pfs由既往的几个月提升到了60-84个月，中位总生存也由3年提升到了10几年。

套细胞淋巴瘤的化疗方案，分为强化诱导方案(含阿糖胞苷、自体移植为基础)和非强化诱导方案(CHOP、苯达、含硼替佐米为基础)。
强化诱导方案也经历过不断洗礼，最终在含甲氨蝶呤、顺铂、阿糖胞苷的各种方案中，发现了核心药物是阿糖胞苷，于是有了部分方案的B方案直接是美罗华+阿糖胞苷的治疗思路；对于中青年，我国国内好的治疗中心多数用一线方案RCHOP/RDHAP治疗6个疗程后自体干细胞移植或者RDHAP化疗4个疗程后自体干细胞移植居多。近几年随着苯达莫司汀的上市和国外在复发难治的套细胞淋巴瘤病人中，发现将苯达莫司汀与阿糖胞苷组合的方案的CR率和PFS率取得的较好成绩引发关注，这个方案已经出现在NCCN指南的一线治疗中(准备自身干细胞移植的采用是苯达莫司汀与阿糖胞苷交替用药，不准备干细胞移植的采用苯达莫司汀与阿糖胞苷联合用药)。
总的来说，强化诱导方案也在向高效、低毒的思路上前进。

非强化诱导方案，适合老年人。

总的来说2000年-2015年，套细胞淋巴瘤在阿糖胞苷、美罗华、自体移植等治疗手段下，取得的明显的疗效，极大改善了起码一半患者的预后。但是中青年的复发难治(包括早期复发、远期复发、原发耐药)和老年人的治疗，并没有得到很好的治疗满足。

2015年至今，套细胞淋巴瘤的免化疗方案取得了明显进展，迎来了第二次春天。代表药物包括:btk抑制剂、BCL2抑制剂、来拿度胺等。既往早期复发、远期复发和原发化疗耐药的患者，均有了不同程度的获益(具体可以查阅伊布替尼，泽布替尼，奥布替尼，BCL2抑制剂等相关文献)

由于套细胞淋巴瘤异质性大且相对罕见，并且治疗方案多，药物多，再具体到每一个病人的经济、性格等因素的不同，套细胞淋巴瘤治疗中心的选择显得特别重要。
第一、在医院其他实力差不多的前提下，治疗中心的选择本质就是方案的选择。
第二、家属或者患者如何通过NCCN指南和文献来分析方案。
第三、套细胞淋巴瘤预后分层的探索。
首先，并不是所有的套细胞淋巴瘤没有标准的治疗方案；也不是所有的套细胞淋巴瘤有标准的治疗方案。
比如，早期的经典套细胞淋巴瘤和其他小B淋巴瘤一样，也是可以放疗或者放疗后联合非强化治疗的策略的。
比如，一位40-45岁的青年经典套细胞，ki67在40%左右，肿瘤负荷不算很大的但有治疗指针的套细胞淋巴瘤，也应当采用含阿糖胞苷的化疗配合自体移植，从而去争取较长的pfs的，是不太推荐直接走入终身口服药治疗的路上来的。
比如，同样的情况，而年龄已经75-80岁左右的，又是推荐可以直接口服药治疗的。

在这里，我想请大家要读懂中位PFS的概念和提出第二个中位PFS的概率。
比如某治疗方案中位PFS是84个月，那么我们可以简单理解成到了第是84个月有一半复发，同时有另一半没有复发。我们把84个月前复发的患者叫中位时间复发前、把84个月后复发的患者叫做中位时间复发后
第二个PFS概率是什么呢，就是把84个月后没有复发的曾经的患者，再次拿出来统计，以新的起点再开始算，他们的第二个中位PFS是多少呢？这个国外的文献没有统计，这或许会有一个时间或者没有。如果没有这个时间的话，我们就以后理解这批没有复发的患者属于事实上的治愈(或许根治)。再放到总数据里来算，也就是说或许有25%及以上的初治患者事实上是治愈的。

引用这个中位PFS的概率主要是谈治疗方案的选择。换句话说，医生要结合你的情况用中位PFS最长的方案，并且还要满足给这个病人用这个方案，病人大概率或者有一定的把握她/他是在统计里面尽可能在中位PFS后里面。

那么患者怎么知道治疗中心给你的方案是合理的呢？这个确实一时半会给不了迅速掌握的方法。可以给一些已经有的共识思路。
1、ki67在30%以下的，化疗敏感度相对高一些。母细胞型套细胞淋巴瘤和多形性套细胞本身就是侵袭性淋巴瘤，在身体允许的条件下治疗上也是以强诱导化疗为主。
2、从复发的病人看，对btk抑制剂的如果有效，那么起效的有效开始时间是差不多。但是有效的持续时间是不同的。总的来说，母细胞性套细胞淋巴瘤和tp53突变的病人持续有效的时间是低于经典套细胞淋巴瘤的。
3、家属和患者要学习NCCN指南和文献。特别是已经或者准备用某一方案时，要查查这个方案或者药物在这个患者(结合患者的病理，病情，年龄)的身上的大数据。
4、当然也要知道文献也有缺陷。国外的有的文献没有亚组分析。

最后再谈谈套细胞淋巴瘤预后分层的探索
预后分析，可以分为两类:
一类是:精准检查，然后再结合病人的实际病况，系统预估。
一类是:精准检查，然后再结合病人的实际病况，治疗中分析。
直言不讳的说，对于55岁及以下特别是是40几岁的青年人，身体具备化疗条件的，更倾向建议患者充分考虑于用含阿糖胞苷的化疗方案先治疗两个疗程，通过让实际疗效来说话的思路，来决定后续的治疗走向。并不是很推荐一上来就rchop，然后第二个疗程rchop+btk抑制剂，然后6疗后断rchop，然后终身吃btk抑制剂的思路。有一些病人可能ki67很低以及病人本人特别排斥移植的，如果用BR，那就用BR.也不是很推荐BR用着，第二个疗程也加了btk抑制剂。类如这样的治疗带来的两个个坏处是:第一，即使这个病人CR了，也不知道到底是化疗的功劳呢，还是BTK抑制剂的功劳。第二，病人也会因为害怕复发，而终身吃药。

事实上，中青年nccn指南里的一线方案全是含阿糖胞苷的化疗，也可以佐证指南里也是推荐病人以化疗疗效来分层的。
除非病人有tp53突变或者其他的明显预后特别差的指标证据，让临床医生高度认为这个病人即使化疗，也是极高概率在中位PFS复发的里面，那么可以化疗联合btk抑制剂治疗。

展望:
由于套细胞淋巴瘤的国内大规模的研究较少，新药又多，我国很多治疗都是参考国外的相关研究。比如，美国安德森医院发明的windows-1，低危组用IR治疗2-12个疗程，直到CR后桥接hypercvad/ma2-4个疗程，取得了近100%的CR率，以及取得了骨髓MRD超是90%的阴性，并且后续直接断药了(也就是连美罗华维持三年都省了)。而这样的好的治疗策略，国内有没有改进的可能呢？美国安德森医院用hypercvad/ma，我们国内可否改为rchop/rdhap呢？或者改为br/与r+阿糖胞苷呢？
当然，随着CAR-T的进一步的成熟，包括双抗、pola等新药的上市，坚信套细胞淋巴瘤会迎来更多的春天。

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