BTK抑制剂耐药以及应对方案

套淋结疗维持-剑

      BTK抑制剂包含伊布替尼，泽布替尼，奥布替尼，阿卡替尼，如果一种耐药，那基本上其他BTK也耐药了，随着BTK抑制剂的普及，不少患者都耐药复发了，所以针对BTK耐药，必须有充分的认识。

      原则上，TP53突变对所有药物，包括BTK抑制剂都可以耐药。近年来，用IRL三药组合来克服部分TP53突变有了很好的偿试。

      BTK抑制剂的继发耐药与很多因素有关，主要是BCR-BTK-NFKB途径(经典途径)、以及MAP3K14-NFKB途径(替代途径)激活有关联。

      1，BTK、CCND1突变，NF-kB通路激活，使BTK抑制剂效果变差。

      2，BIRC3是NF-kB信号通路负向调节因子，突变会使细胞中的MAP3K14不能抑制替代NF-κB通路，进而造成如依布替尼等BTK抑制剂效果变差甚至失效。

       3，PI3K/AKT通路的激活，会导致BTK抑制剂耐药。

      4，integrin-β1信号通路的激活已被证明是BTK抑制剂耐药。

      5，TRAF2突变，BTK抑制剂耐药。

      6，NFKBIE，MYD88突变，CDKN2A突变BTK抑制剂无效。

      7，CARD11突变会激活下游NF-kB通路，使得BTK抑制剂耐药，来那度胺失效。

      8，MYC的激活也会造成NF-kB通路激活，使BTK抑制剂耐药。

      9，此外，SWI/SNF染色重构复合物(包括SMARCA4)的突变，已被证实影响BTK抑制剂和维耐托克联合的用药效果。

      要解决BTK抑制剂耐药，就必须在不停药的情况下尽快找出耐药原因。这就需要借用二代测序，检测基因变化，用科学方法查出患者的基因变化，就有可能找到病根，有可能实现精准治疗，

      近年来，人们利用医学实践为某些基因突变找到了很实用的药物，比如:

      1，TP53.R175H突变，用硼替佐米联合西达苯胺控制肿瘤增殖。

      2，NSD突变，直接用阿糖胞苷化疗，若患者不耐受，可用维奈托克。

      3，NFHBIE突变，用来那度胺或者泊马度安。

      4，KMT2C突变，用依布替尼+西达苯胺来组合治疗。

      5，CCND1、CDKN2A突变用CDK4/6抑制剂帕博西尼来克服。

      6，SAMHD1突变，用BR克服。

      7，PTEN突变，PI3K通路激活；KLHL6突变，HF-KB通路激活，用PI3K抑制剂艾代拉里丝轻松控制。

     8，如果是CXCR4突变导致的BTK抑制剂耐药，可在不停BTK抑制剂情况下，加上苯达莫司汀化疗，能克服CXCR4突变，恢复BTK抑制剂的功效。

      9，NF-KB通路引起的BTK抑制剂耐药，可以在不停的BTK抑制剂的情况下联合硼替佐米去克服。

      10，如果Smarca4缺失，IV耐药，也可以加BR来克服。

      11，BTK抑制剂和BCL2抑制剂耐药的患者NOTCH1 高突变，NSD2有突变，CCND1有突变，换PI3K抑制剂，可见到一定效果。

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童琪

感谢何总

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