女性，56岁，弥漫大B细胞淋巴瘤七疗后进展病例分析

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代问诊于2022年2月21日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

女性，56岁

2021.7无意中发现右颈部肿大，自觉吞咽困难，无声音嘶哑、多汗消瘦，无心悸发热等不适，7.28患者前往外院就诊，外院B超示：甲状腺左叶上段一低回声结节，大小2.5*4.7mm；右侧颈部见数枚低回声结节，较大10*19mm。7.30外院右侧颈部淋巴结穿刺涂片：大量淋巴细胞(B系可能)。患者遂至肿瘤头颈外科就诊。

2021.8.5肿瘤行CT：右颈部及右侧咽旁多发肿大淋巴结及强化小淋巴结，淋巴瘤可能；双侧扁桃体肿大，右侧扁桃体强化不均伴表面破溃；左颈部多发圆形淋巴结，随访；双侧甲状腺密度不均伴多发小结节，建议结合超声；双上颌窦炎症。后行颈淋巴结活组织检查手术。

2021.8.23超声报告：左侧甲状腺峡部实质结节(TI-RADS:2)；左侧颈部多发实质结节(肿大淋巴结，淋巴瘤可能)；两侧颌下腺、两侧颌下区、右侧甲状腺、左侧颈部、两侧锁骨上未见明显占位。MR：右侧扁桃体肿块，表面伴溃疡形成；左侧扁桃体增大，请结合临床；右颈部、右侧颌下多发肿大淋巴结；左颈部多发强化小淋巴结。双侧甲状腺信号不均，请结合B超。心电图：窦性心律；T波改变(T波在I,II,III, aVL, aVF, V4-V6导联低平)。

2021.8.18肿瘤病理诊断：(右颈)倾向弥漫性大B细胞性淋巴瘤，一个淋巴结内见甲状腺乳头状癌转移。免疫组化：CD20(+)，CD3(-)，CD10(+)，CD21(-)，Bcl-2(+,约90%)，Bcl-6(+)，cyclinD1(-)，MUM1(部分+)，CD30(部分+)，AE1/AE3(-)，CD5(-)，C-myc(少数,约5%)，Ki-67(+,约60-70%)，EBER(-)；甲状腺乳头状癌AE1/AE3(+)，TG(+)，TTF-1(+)。FISH：Bcl-6阳性，Bcl-2阴性。

2021.8.24肿瘤行PET/CT：右侧扁桃体肿大，FDG高代谢(SUVmax21.4)，为淋巴瘤浸润；右颈部、颌下多发肿大淋巴结受侵(SUVmax5.8-19.5)；副鼻窦炎；左上颈淋巴结炎性增生首先考虑(SUVmax2.5)；甲状腺右叶结节，请结合超声；右肺尖小结节，直径约0.7cm，随访；纵隔囊肿可能；子宫多发肌瘤可能。骨髓检查未见异常。

2021.8.26予以第1周期R-CHOP方案(利妥昔单抗566mg d0+环磷酰胺1.12g d1+长春新碱2mg d1+表柔比星105mg d1+强的松50mg d1-10)治疗，化疗后24h给予长效升白针预防粒缺，长春新碱2mg dl+表柔比星105mg dl+强的松50mg bid d1-10，q3w, ,化疗后24h给予长效升白针预防，化疗后出现IV度骨髓抑制，否认发热，升白治疗3天后好转；III度肝酶异常，口服保肝治疗4天后好转。

2021.9.17予以第2周期R-CHOP减量方案(利妥昔单抗566mg d0+环磷酰胺0.9g d1+长春新碱2mg d1+表柔比星80mg d1+强的松50mg d1-5)治疗，化疗后无骨髓抑制，有III度转氨酶升高，口服保肝药物治疗后好转。

2021.10.12予以第3周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。2021.11.2予以第4周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2021.11.3(4疗后)增强CT：两颈部及右侧咽旁淋巴结较前缩小，双侧扁桃体肿大较前好转，随访；双侧甲状腺密度不均伴多发小结节，建议结合超声；双上颌窦炎症。

2021.11.23予以第5周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2021.12.13予以第6周期R-CHOP方案(利妥昔单抗566mg d1+环磷酰胺1.12g d2+长春新碱2mg d2+表柔比星105mg d2+强的松50mg d2-6)治疗。

2022.1.8(6疗后3周)肿瘤行PET/CT：右侧肿大扁桃体较前缩小(SUVmax13.1)，右颈部、颌下多发肿大淋巴结部分较前稍缩小(SUVmax13.4)，代谢程度较前减低；新见右侧腮腺区、锁骨上多发稍大淋巴结，FDG高代谢(直径约1.3cm,SUVmax12.2)，建议穿刺活检；甲状腺两叶密度不均，未见代谢异常增高，请结合超声；原左上颈淋巴结炎性增生较前好转；副鼻窦慢性炎、右肺尖小结节、纵隔囊肿、子宫多发肌瘤均同前相仿；右颧骨低密度影，未见代谢增高，随访。(纵膈血池SUVmax1.9,肝脏血池SUVmax3.2)

2022.1.10行CT：右侧颈部及右侧锁骨区多发淋巴结，较前增大(最大短径约24mm)，部分肿大；

2022.1.29于医院予以1周期XPO1联合GDP方案(吉西他滨1.56g d1+顺铂40mg d1-3+地塞米松40mg d1-4+XPO1 40mg)治疗，治疗后肉眼可见变大，提示疾病进展。

2022.2.13医院病理诊断：(右颈)弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心亚型。免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，CD19(+)，CD22(+)，CD10(+)，BCL-2(+)，Bcl-6(+)，C-myc(约5%+)，MUM-1(-)，Ki67(约20%+)，CD30(-)，CD37(约70%+)，CD38(-)，CD3(-)，CD5(-)，CyclinD1(-)，CD21(-)，CD23(-)，P53(约40%+)，PD-1(背景淋巴细胞约5%+)，PD-L1{22C3}(TPS<1%)，EBER(-)。分子病理：IGH/BCL2融合探针阴性，BCL6分离探针阴性，C-MYC分离探针阴性，TP53缺失探针阴性，IRF4分离探针阴性。注:1%的肿瘤细胞可见IGH/BCL2融合，1.72%的肿瘤细胞可见BCL6分离，7%的肿瘤细胞可见C-MYC分离，23.33%的肿瘤细胞可见TP53缺失，6%的肿瘤细胞可见IRF4分离。骨穿报告均阴性。

目前颈部肿物肿大影响面部肿，做了骨穿和腰穿显示无异常，主治建议尽快CART。

疑问

1、120万和129万的方案哪种更合适？120万的是否起效快？有哪些风险？如果侵犯中枢，CART治疗有哪些额外风险？

2、桥接方案为放疗是否合适？大概的剂量如何把控？采血应该在放疗前还是放疗后？放疗是否影响细胞质量？

3、CART过程中基于基因突变，是否需要加用靶向药物药物以提高效果？泽布替尼、西达本胺或其他，哪种药物更适合？

4、CD19 CART如效果不好，是否可以再做CD20-CART？现在没有上市产品，实验组不知是否可入？上海有无推荐的CART医院？

5、CART后是否需要维持治疗？有哪些维持方案？

答复

1、患者颈淋巴结肿大，病理诊断DLBCL，BCL-2（+）90%，ki67（60-70%），FISH（bcl6+），R-CHOP×6，SD，给予XPO1+GDP，疾病进展测序可见BCL-2/IGH基因重排，TP53基因拷贝减少，以上均为预后不良因素。

2、商品化120万和129万CART疗效相差不大，前者结构中结合CD28，后者41bb，前者可能对一些大包块的（如免疫治疗敏感）消除作用较强，CRS反应重，中枢反应反噬率较高，后者反应较缓，但据报道长期cr率较高，CRS反应，icans反应相对较轻，具体可详细询问厂家。

3、中枢如有受累，CART后icans（中枢CRS反应较重）严重者可威胁生命，所以多元治疗已基本缓解或或剩残留包块时再做，以减轻风险。

4、患者前期治疗基本未用高剂量或二线较强化疗方案，亦未用过靶向药（美罗华除外），建议可选用二线方案加靶向药减瘤，无效再考虑放疗，如IR2+化疗，或BTKi+维耐托克+CC，化疗方案可试EPOCH，DHAP或ICE等，减瘤方案请在实施CART单径进行，以使更好的衔接，如考虑放疗，最好采完血后再放疗，以免放疗导致骨髓抑制。

5、CD19.CD20.CD22均为CART靶点，病理可检查一下各靶点的百分比，以供选择靶点。

6、目前有一些cart的临床试验，可以去筛选，最好能做减瘤的CART试验，我对上海的情况不太了解，上海瑞金医院做过一些CART试验，可去咨询。

7、是否CART后维持要根据CART前肿瘤负荷，CART治疗后CR的时间等，诸多因素决定是否维持，选何种靶向药维持。

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秋日zkq

120万听说现在只要60万了