代问诊于2021年12月16日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史 男孩，17岁 2020.5无明显诱因出现右侧胸痛，呈持续性隐痛，吸气时加重，卧位明显，查心电图、胸片未见异常。2020.6胸痛加重，少量运动即出现胸痛、乏力伴日常活动受限，胸水超声：右侧胸腔积液，予胸腔穿刺抽液引流术，查胸水细胞学：未见肿瘤细胞；胸水常规：浑浊，李凡他试验阳性，；胸水细菌培养阴性，诊断为右侧胸腔积液、肺部感染，引流后患者胸痛缓解。 2020.7.12患者再次出现胸痛，程度较前加重，性质同前，查胸片示双肺纹理稍增多，双下肺透过度欠佳，未治疗。7.23复查B超：双侧腋后胸膈隐窝内胸腔间隙略宽，腹部欠光滑，予以口服莫西沙星1周，患者胸痛频次略减少，后好转胸痛再次加重。 2020.9.8就诊于胸科医院，查胸部CT：右心膈角区可见不规则软组织密度影，周围右肺中叶可见多发条索影，与邻近膈肌分界不清，右侧心膈角区可见多发淋巴结影，气管至支气管管腔通畅，两肺间质纹理增多，两肺门不大，心包不宽，双侧胸膜无增厚，右侧少量胸腔积液。 2020.9.15无明显诱因出现睾丸痛，查阴囊超声：左侧精索静脉曲张。9.18发热，最高体温37.8℃，伴,腰痛、睾丸痛，伴少量咳嗽咳痰、乏力、盗汗。泌尿系超声：盆腔不均匀低回声区(性质待定)；右肾积水伴输尿管扩张，右肾实质回声增强；颈部淋巴结肿大(右锁骨上)；双侧腋窝(右1.3*0.5cm,左1.4*0.6cm)、腹股沟区可见低回声结节(右0.7*0.8cm,左1.5*1.0cm)；予头孢地尼0.1g抗感染。 2020.9.27医院行PET/CT：全身多发片状或结节状代谢增高灶(大小约0.8-3.1cm,SUVmax16.9)；双侧胸腔积液；腹盆腔积液；左肺上叶舌段代谢增高斑片影，炎性病变可能；右肺无代谢活性索条影，考虑慢性炎性；右肾盏肾盂扩张积水。因肾后性梗阻行右侧输尿管D-J管置入术。 2020.9.30行右髂窝淋巴结活检术，病理示病变形态不典型，未见特征性改变。 2020.10.13医院行左侧腹股沟淋巴结和左颈部淋巴结活检，见星空现象，形态学具Burkitt淋巴瘤样特征，但免疫组化弥漫表达BCL-2，倾向于诊断高级别B细胞淋巴瘤。免疫组化：MPO(-)、CD3(背景细胞+)、CD20(+)、CD34(-)、CD5(背景细胞+)、Ki-67(index95%)、PAX-5(+)、TdT(-)、P53(-)、CD10(+)、Bcl-6(90%+)、Bcl-2(90%+)、CD117(-)、c-MYC(90%+)、CyclinD1(-)、Mum-1(30%+)、EBER ISH(-)。骨髓涂片：增生活跃，各系比例大致正常，未见异常细胞；骨髓流式：未见明显异常表型细胞。骨髓FISH：BCL2、BCL6基因阴性，IGH/MYC融合基因阴性，MYC基因重排阳性。诊断为高侵袭B细胞淋巴瘤，IVA期，aaIPI评分2分，中高危组。 2020.10.16予泼尼松20mg预化疗，予以第1周期R-EPOCH方案(美罗华700mg+VP160.09g*4d+法马新30mg*4d+西艾克1mg*4d+CTX 1.4g+泼尼松100mg*5d)治疗，并行腰穿鞘注(Arac 50mg+Dex 5mg)；10.26复查泌尿系超声示双肾集合系统分离消失。 2020.11.13予以第2周期R-MA方案(美罗华700mg+MTX 2g+Arac 3g*2d)治疗。 2020.12.5予以第3周期R-EPOCH方案(美罗华700mg+VP16 0.09*4d+艾达生30mg*4d+西艾克1mg*4d+CTX 1.4g+泼尼松100mg*5d)治疗，并行腰穿鞘注。 2020.12.26予以第4周期R-MA方案(美罗华700mg+MTX 2g+Arac 3g*2d)治疗。 2021.1(4疗后)医院行PET/CT：原全身多发代谢增高的淋巴结及肝被膜、脾表面、大网膜、腹膜、肠系膜上多发代谢增高灶已基本消失，考虑治疗有效，此次仅左髂骨一代谢轻度增高小结节(大小约1.2*1.0cm,SUVmax2.8)，考虑少许肿瘤残余；原双侧胸腔积液、腹盆腔积液已消失，脾代谢较前稍增高(SUVmax2.2)，中央及外周骨髓代谢较前增高(SUVmax3.8)，为化疗后继发性改变，双肺呈弥漫磨玻璃密度，代谢弥漫轻度增高，较前新出现，考虑药物性肺损伤可能；原左肺上叶舌段代谢增高的斑片影已不明显；左肺下叶斜裂旁良性微结节；右肺中叶、左肺上叶舌段慢性炎性索条影；右肾孟及上段输尿管轻度扩张积水。(纵隔血池SUVmax1.7,肝脏血池SUVmax2.5) 2021.1.19予以第5周期R-EPOCH方案(美罗华700mg+VP16 1g*4d+法马新35mg*4d+西艾克1mg*4d+CTX 1.4g+泼尼松100mg*5d)治疗，并行腰穿鞘注。 2021.2.10胸部CT：肺透亮度明显好转，呈弥漫云雾状改变，考虑美罗华肺损伤，予以泼尼松60mg*7d治疗后明显好转，后减量激素，予以第6周期MA方案(MTX 2g+Arac 3g *2d)治疗。 2021.3.11予以第7周期EPOCH方案(VP16 0.11g*4d+法马新35mg*4d+西艾克1mg*4d+MTX 1.8g+泼尼松100mg*5d)治疗，并行腰穿鞘注。 2021.3.30予以第8周期MA方案治疗，剂量同前。 2021.5.18(8疗后)医院行PET/CT：多处颅骨、双侧肱骨、左侧锁骨、左侧肩胛骨、多处椎体、多处肋骨、双侧髋骨、骶骨及双侧股骨多发异常代谢增高灶(大小约1.5*1.8cm, SUVmax9.1)；肝左叶新见稍低密度高代谢灶(大小约4.1*3.2*3.3cm,SUVmax12.8)，较前新见，考虑复发；原左髂代谢轻度增高结节(大小约1.2*1.8cm,SUVmax3.3)，较前饱满；脾脏较前饱满，脾脏代谢较前略减低；原双肺弥漫磨玻璃密度，代谢弥漫轻度增高，本次不明显；左肺下叶斜裂旁良性微结节，右肺中叶、左肺上叶舌段慢性炎性索条影，较前变化不大；新见右侧上额窦炎。 2021.5.21骨髓细胞学：淋巴细胞占有核细胞17.5%，形态未见明显异常； 2021.5.24采集自体淋巴细胞送CART细胞培养，5.25行腰穿鞘注，脑脊液未见明显异常，予以VP16 180mg*4d+IFO 1.8g*4d+Dex 20mg*4d+顺铂100mg化疗。 2021.6.16输注自体CD19-CART细胞2*10^6/kg及CD22-CART细胞5*10^5/kg行免疫治疗，6.17发现发热，予以抗生素抗感染治疗后好转。 2021.7.19(移植前)医院行PET/CT：全身浅表部位及深部未见明显高代谢肿大淋巴结，全身骨骼及骨髓腔内(SUVmax1.4)未见明显高代谢肿瘤样病灶；脾大，放射性分布大致均匀(约7个肋单元,SUVmax1.5)，考虑反应性改变；右肺中叶索条影，代谢未见明显增高；左肺下叶斜裂胸膜下类结节，代谢未见明显增高(纵膈血池SUVmax2.0,,肝脏血池SUVmax2.3)。骨髓细胞形态缓解、流式未见恶性细胞；脑脊液检查未见异常。 2021.7.22~7.24移植前行TBI大剂量全身照射，头部剂量217cGy，左肺/右肺各100cGy，腹脐222cGy，膝220cGy。 2021.7.25行非血缘造血干细胞移植术，预处理方案:Ara-C+TBI+CY+TT+ATG+me-CCNU，预处理期间发热，加强抗感染治疗。 2021.7.31于01:00输注非血缘外周血干细胞，17:00回输第三方脐血，+3天、+4天予环磷酰胺输注，后出现口腔溃疡，疼痛明显，加强含漱后好转；+14天开始予硼替佐米预防早期髓外复发；+13天白细胞、血小板植活。 2021.8.17患者发热，加强抗感染效果差，拔出PICC后体温恢复正常，导管培养发现金黄色葡萄球菌；8.26骨髓穿刺术，未见恶性幼稚细胞；8.30移植后骨髓嵌合率：供者来源占96.88%，第三方来源占3.12%。 2021.9.1检出巨细胞病毒增高，予抗病毒治疗；9.3出现肝酶升高，加强护肝；9.6出现右肾区不适，腹部超声示大量腹水，BK病毒阳性，停伏立康唑、予水化碱化后腹水逐渐吸收；膀胱炎症状加重，调整免疫抑制剂、水化碱化；9.17再次予硼替佐米皮下注射，再次发热，加强抗感染治疗；9.21血氧下降，胸部CT：双肺感染性病变，部分较前新发；双侧胸腔积液，较前增多，予甲泼尼龙2mg/kg冲击治疗后好转，甲泼尼龙逐渐减量；9.27骨髓细胞学无异常异形细胞；骨髓染色体无异常克隆；骨髓流式未见恶性细胞；外周血、骨髓嵌合率CD3+细胞为完全供者嵌合状态。 2021.10.8(移植后)医院行PET/CT：双侧肱骨上段及双侧肩胛骨新发代谢增高灶(SUVmax1.8)，考虑反应性改变为主，建议随访；全身其余部位骨骼及骨髓腔内未见明显高代谢肿瘤样病灶(SUVmax1.4)；全身浅表及深部未见明显高代谢肿大淋巴结，考虑病情在完全缓解的基础上继续保持稳定；脾大，放射性分布大致均匀(约7个肋单元,SUVmax1.6)，考虑反应性改变。(纵膈血池SUVmax1.8,肝脏血池SUVmax2.4) 2021.10.11血尿明显，大量血块，予膀胱冲洗；10.13予泊马度胺2mg抗肿瘤治疗；10.20检测PTLD阳性，右侧颈部淋巴结肿，予美罗华静脉输注；10.20超声示：右颈部淋巴结肿大，大者约12.2*6.1mm；左颈部淋巴结显示，大者约11.9*5.5mm；肝脾大。10.23血浆EB病毒2.7*10^2拷贝/ml，血尿明显，膀胱内血块形成，予甲泼尼龙减量，西多福韦抗病毒治疗后仍有血尿，持续膀胱冲洗，周转出入院。 2021.11.1移植后外周血、骨髓嵌合率检测为完全供者状态。 2021.11.5骨穿示：淋巴细胞占有核细胞18%，异形细胞占1%。骨髓染色体无异常克隆。骨髓流式未见恶性细胞。外周血流式：未见明显B和浆细胞。血浆测EB和巨细胞病毒阴性。 2021.12.6医院行PET/CT复查：新发现双侧颈部、纵隔、右肺门、右侧内乳淋巴链区、右侧心膈角区、腹膜后多发高代谢肿大淋巴结(最大短径约0.5-1.6cm,SUVmax 2.6-6.3)；新发现肝周腹膜、大网膜、腹盆部肠管浆膜面、脐部皮肤不均匀增厚，代谢增高(SUVmax9.3)；新发现右侧第12后肋水平肌肉间隙局灶性代谢增高病灶(范围约2.1*1.6cm, SUVmax5.4)，考虑淋巴瘤复发，髓外侵犯可能性大；新发现左侧视神经代谢较对侧增高(SUVmax2.6)，形态未见明显异常，建议结合MR检查除外髓外侵犯可能；原右肺中叶索条影代谢较前增高(SUVmax1.9)，考虑良性病变可能性大；双侧胸腔积液。(纵膈血池SUVmax1.1,肝脏血池SUVmax2.0) 2021.12.15北京陆道培医院周小鸽病理诊断：(腹股沟淋巴结穿刺活检)符合Burkitt淋巴瘤。免疫组化：CD20+，CD3-，CD5-，CD10+，BCL-6+，BCL-2部分弱+，C-MYC约80%+，Ki-67约50%+。淋巴结流式：37.48%细胞(占有核细胞,1215个细胞)为恶性单克隆成熟B细胞。 2021.12.15北京陆道培医院周小鸽病理诊断：(前胸皮下穿刺活检)符合Burkitt淋巴瘤。免疫组化：CD20+，CD19+，CD22+，PAX-5+，CD3-，CD5-，CD10+，BCL-6+，BCL-2弱+，C-MYC约80%+，LMO2-，CD38弱+，MUM-1+，Ki-67约50%+，EBER阴性。淋巴结流式：5.86%细胞(占有核细胞,27个细胞)可疑为恶性单克隆成熟B细胞。FISH：MYC基因重排阳性。 2021.12.8起予以贝林妥欧单抗治疗至今。
疑问 1、根据患儿的病情，还有哪些新药可以尝试？接下来的治疗方案该如何选择？ 2、会后的中期评估是否建议做PET/CT？ 3、如可以尝试二次CAR-T，还可以选用什么靶点？
答复 患者，男，17岁 确诊Burkitt淋巴瘤1年2个月，经过成人方案化疗，CART治疗及异基因移植，两次复发。 1、伯基特淋巴瘤是儿童青少年时期最常见的淋巴瘤类型，以高恶度，快速生长 为特点，但是经过高剂量短疗程的化疗，治愈率高达90%以上，有非常好的预后，遗憾的是，目前国内很多年龄偏大的病人在成人科治疗，失败率很高，原因主要是化疗强度不够大，衔接不够紧，容易造成肿瘤耐药，异基因造血干细胞移植对治疗本病基本没有获益，异基因移植强大的预处理方案，特别是放疗对免疫的摧毁，反而容易让伯基特淋巴瘤复发，除非病人有先天免疫缺陷要靠移植做免疫重建，否则不建议做移植。 2、对于复发难治的伯基特淋巴瘤，我建议首选CART治疗，我们采用CART序贯治疗难治复发伯基特淋巴瘤可以使80%以上达到持续缓解，但是如果CART细胞在体内维持时间短，容易再复发，所以需要序贯，让CART细胞在体内至少存活半年以上，才能达到持久缓解，另外，就是CART细胞培养，活性及病人免疫状态等，都需要考虑，这个孩子虽然做过自体CART，也做过移植，但是复发后如果有靶点，仍然可以考虑再做CART，至于选什么靶点，用自体还是异体CART，需要评估后决定，至于靶点的选用要看复发后肿瘤组织的靶表达情况，以前做过哪些靶点，是鼠源的，还是人源的，再选择合适靶点，目前针对伯基特的靶点包括，CA19,CD20,CD22,CD79b,还有不同的双CART组合和泛肿瘤标记，如果过去做过鼠源的，可以再做人源的。 3、关于其他治疗的选择，通常肿瘤细胞耐药的标志是化疗缩小，停药休息等待血象恢复时瘤灶又长大，说明肿瘤有逃逸，再做化疗效果不好，办法就是找到肿瘤逃逸通路，堵住通路在做化疗杀死肿瘤细胞，所以，建议做肿瘤细胞的深度测序，找到细胞表面和通路上的靶点，针对靶点选择有效的靶药，但是，由于伯基特侵袭性高的特点，单用针对B细胞的靶向药物，作用有限。 4、关于贝林妥欧单抗（Bit,双抗）在白血病还有一定的治愈率，对伯基特作用有限，只能稍有缓解，且价格昂贵。
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发表于 2022-5-19 17:33:04
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