“锰免疗法”

笨娜娜 · 发表于 2022-4-20 12:07:26

2020年8月24日，北京大学生科院蒋争凡实验室与解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东团队合作在国际著名杂志《Cell Research》上以Research Article的形式在线发表了肿瘤免疫领域的最新成过果。

蒋争凡实验室首先发现缺锰小鼠体内的肿瘤细胞生长显著加快、肿瘤肺转移显著增多，说明在生理条件下，作为必需微量元素的锰在肿瘤免疫中也发挥必不可少的作用。外源添加Mn2+则可有效激活人或小鼠细胞的cGAS-STING通路，显著促进宿主抗原递呈细胞如DC和Mφ对于肿瘤抗原的递呈能力，促进细胞毒性T细胞在肿瘤组织内的浸润，并增强这些细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。另外，Mn2+可以促进记忆性T细胞的存活与增殖。另一方面，Mn2+也能显著增强NK细胞的肿瘤杀伤能力，促进宿主的肿瘤免疫监视作用。Mn2+的瘤内注射不仅使绝大多数荷瘤小鼠被注射的肿瘤完全消除，而且可强烈抑制对侧身体肿瘤（没被注射）的生长。这些结果都表明Mn2+是一个优良的肿瘤免疫激活剂，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视和免疫清除。

鉴于此，他们尝试将Mn2+和PD-1抗体联合使用（“锰免疗法”），发现“锰免疗法”在多种肿瘤模型中都可以显著增强PD-1抗体的肿瘤治疗效果，而且可显著减少PD-1抗体的使用量。如果把肿瘤的免疫治疗看成是一辆行驶的汽车，那么PD-1抗体的使用相当于解除了汽车的刹车（松刹车），而cGAS-STING激活剂（如Mn2+）的使用则像是给发动机加油（踩油门）。只有二者同时使用，才能使肿瘤免疫治疗这辆汽车全速行驶。上述结果暗示Mn2+可能有着巨大的临床转化前景。

韩为东团队已完成的“锰免疗法”I期临床结果显示，针对多种复发难治或进展期上皮源肿瘤，Mn2+联合PD-1抑制剂方案获得了令人印象深刻的显著疗效（客观缓解率达45.5%，疾病控制率达90.9%）。值得注意的是，5例PD-1抑制剂耐药患者经“锰免疗法”治疗后均获得了较好的疾病控制，其中3例达到部分缓解，提示了Mn2+对免疫治疗耐药的调控作用。以铂类耐药复发难治性卵巢癌为例，8例入组患者中6例获得部分缓解，并且6例伴有冰冻盆腔的患者均出现松解。此外，该方案还显示出了良好的临床安全性，在中位11.8个月随访中未观察到明显神经蓄积毒性，而促炎因子释放等导致的免疫治疗相关毒性经特异性抗体治疗可以有效控制、缓解。I期临床试验初步证实了“锰免疗法”在复发难治及进展期肿瘤中的临床安全性和有效性，目前该方案在单病种中II期临床正在有序推进。临床研究的结果进一步表明：免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的“松刹车”作用是比较有限的，若是同时通过“踩油门”，促进天然免疫系统对肿瘤细胞的免疫监视（识别及抗原递呈），或者将冷肿瘤转变为热肿瘤，则可显著提升肿瘤患者对于治疗的响应率。

综上，本研究证明了锰元素/锰离子（Mn2+）在抗肿瘤免疫中发挥至关重要的作用，为肿瘤免疫治疗开创了新的思路和治疗方案（锰免疗法），并显示出巨大的临床应用前景。由于锰的储备量巨大，二价锰溶液的制备简单、成本低廉，它的运输、储存非常方便，这些优点使得“锰免疗法”容易得到应用并可显著降低肿瘤医治成本，造福于患者和国家。

锰离子在恶性肿瘤的治疗过程中，能够起到抑制肿瘤生长和扩散的。目前在医学界，锰离子的治疗法已经引用到了临床治疗中取得很好的疗效。

虽然我们知道锰离子在人体中，发挥了极其重要的作用，但是我们也不能盲目的补充，因为过度的锰离子，也会造成锰中毒的后果。

锰的摄入如何控制。在合理饮食过程中，我们每天会从食物中摄取3到9毫克的锰，通过新陈代谢，在体内稳定存在的锰离子大约是11到22毫克。我们知道锰元素有很多优质的功效，很多人意识到之后，会进行有意识的摄入富含锰元素的食物。实际上在我们的生活中，有一样食品就是富含锰元素的，它就是茶叶。但是不同地区的茶叶，它的锰的含量是不同的，我们在买茶时可以在茶叶的包装上查看食品检验信息，上边会标注出锰的含量，按需购买就可以了。我们人体每天建议摄入的锰的量是3.5毫克，最大摄入量是10毫克，重点的食物来源就是，谷类、鱼类、肉类、奶制品食物，蔬菜中都含有少量的锰，其实这些食物都是我们日常都在摄入的食物。

因为是北大蒋争凡实验室与301生物治疗科合作临床试验项目。所以我们从放疗开始，就在301生物治疗科医生指导下，领取小瓶锰离子液体，开始了雾化吸锰辅助治疗，期待提高pd1效果。
没有在301治疗的病友，如果正使用pd1的，不妨从食物中适当补充些锰离子提高效果哈。

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