TP53异常对接受CD19 CAR-T细胞疗法的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的影响

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尽管大部分弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的初诊患者能够通过一线化学免疫疗法达到治愈，但约有30%患者会发展为复发/难治性（R/R）疾病。R/R DLBCL患者预后结局通常较差，但自体靶向CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法已在该人群中前所未有地达到了超过70%的有效率。然而，超过60%接受CD19 CAR-T疗法的患者最终仍会出现疾病进展。导致CAR-T疗法失败的肿瘤外在因素包括T细胞耗竭和持续存在、循环单核细胞样髓源抑制细胞和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。相比之下，治疗失败的肿瘤内在因素未得到很好的研究。有研究表明，30%接受Axicabtagene ciloleucel（一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法）治疗的DLBCL患者会发生CD19抗原逃逸进而导致耐药。最近的研究表明，肿瘤细胞可能通过内在耐药机制对CAR-T疗法、细胞凋亡和细胞因子诱导的杀伤不敏感。DLBCL患者治疗前基因组景观是如何促成内在抗性的产生尚不清楚。初诊时与预后相关的重要肿瘤相关特征在接受CD19 CAR-T疗法的R/R DLBCL患者中并不能提供有效信息，这些特征如生发中心来源、非生发中心来源、双重/三重染色体易位。因此，DLBCL患者需要能够预测药物反应、指导治疗选择和明确耐药机制的肿瘤标志物。

TP53异常是包括DLBCL在内的恶性肿瘤预后不良的生物学标志。TP53在接受CD19 CAR-T治疗的患者中的作用尚不清楚，TP53异常包括突变和拷贝数改变（CNV）。TP53能够合成抑癌蛋白p53蛋白，其能够调节细胞凋亡，也可能在免疫逃逸和免疫抑制TME的诱导中发挥作用，进而影响CAR-T细胞毒性作用。基于此，有研究者假设TP53异常可导致DLBCL患者CAR-T疗法的失败，探索了TP53异常与DLBCL患者总生存期（
OS）、无进展生存期（PFS）以及治疗反应的关系，多组学分析阐释了TP53对CAR-T细胞疗法在分子生物学层面的影响。

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