新药时代，创新pl3K抑制剂为MZL患者带来新希望

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淋巴瘤专访丨曹军宁教授：新药时代，创新PI3K抑制剂为MZL患者带来生存获益

原创 医脉通  医脉通血液科  2022-01-20 18:15


边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）是一种惰性的B细胞淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤的10%。MZL起源于淋巴滤泡的边缘区，其分型包括黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、结内MZL和脾MZL。MZL在肿瘤生物学、临床表现和治疗等方面都表现出较高的异质性，不同亚型的患者应采取不同的治疗策略。大多数MZL患者对于一线治疗方案疗效较好，生存期较长；但是惰性淋巴瘤患者易出现复发，对于复发难治性（R/R）MZL患者，目前仍缺乏最佳治疗方案，亟需相对高效、低毒性药物，改善患者预后。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂等新型靶向药物的涌现，展现出了令人鼓舞的临床疗效，有望进一步提高R/R MZL患者生存，改善患者生活质量。值此之际，医脉通诚邀复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授接受采访，结合临床经验，分享MZL治疗现状与新药进展。

，时长13:20

医脉通：曹教授您好，您作为淋巴瘤领域内深耕多年的临床专家，既往在多个核心期刊中发表了多篇B细胞淋巴瘤相关论文，能否请您结合您中心的诊治经验，简要介绍一下边缘区淋巴瘤的治疗现状，边缘区淋巴瘤患者目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

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曹军宁教授

MZL是起源于淋巴滤泡边缘区的一组B细胞淋巴瘤，可以发生于脾、淋巴结和黏膜相关淋巴组织，是一种具有异质性的惰性的恶性疾病1。大多数MZL患者疾病发展缓慢，生存期较长。对于局限期的MZL，建议采用局部治疗，例如，应用抗幽门螺旋杆菌三联方案治疗胃结外MZL、采用脾切除术治疗脾MZL；对于I/II期结内MZL和原发胃以外部位的结外MZL，放疗仍是常用的治疗手段；对于部分不适合放疗的患者，可以考虑利妥昔单抗单药治疗；对于III/IV期或经局部放疗失败的MZL，符合系统性治疗指征的，例如存在B症状、血细胞下降、大包块或肿瘤快速进展等情况，常用治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，但是目前仍缺乏最佳的治疗方案。若无以上情况，可以参照惰性淋巴瘤的治疗原则，给予等待观察1。

对于R/R MZL患者，目前缺乏标准治疗方案2，如果既往治疗有效且缓解期超过2年，可以考虑采用原方案治疗（蒽环类药物除外）。然而，对于治疗后2年内出现疾病进展（POD24）患者，整体预后不佳，相较于非POD24存在一定差距，当前临床诊疗亟待改善此类患者的临床预后。近年来，随着BTK抑制剂、PI3K抑制剂和BCL2抑制剂等新型药物的涌现，表现出令人惊喜的临床疗效，有助于进一步提升R/R MZL患者的预后。

医脉通：BTK抑制剂在MZL的临床研究中显示出较高的抗肿瘤活性，在2021版CSCO淋巴瘤诊疗指南中，指出“对于二线方案治疗失败或一线方案缓解期短的MZL患者，BTK抑制剂均是合理的选择”，请您结合临床经验，谈谈BTK抑制剂在MZL治疗中的进展。

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曹军宁教授

BTK是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，在B细胞激活、增殖、分化过程中有着重要作用。BTK抑制剂通过阻断BTK信号通路抑制B细胞受体信号转导，可阻碍B细胞恶性肿瘤的迁移、增殖和存活3。

首个BTK抑制剂，伊布替尼在R/R MZL中显示出良好疗效。一项II期研究共纳入63例R/R MZL患者，每日接受伊布替尼560mg，长期随访数据显示，伊布替尼治疗R/R MZL的总体缓解率（ORR）为58%，完全缓解（CR）率为10%。中位随访33个月时，中位缓解持续时间（DOR）达27.6个月，中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，中位总生存期（OS）未达到，且所有亚型MZL的缓解情况一致3。新一代BTK抑制剂，泽布替尼也在R/R MZL中也显示出较好的疗效。

目前的BTK抑制剂，由于其不可逆地抑制BTK，患者长期疗效受到获得性耐药的限制，最常见的是通过BTK C481突变。新型BTK抑制剂有望打破这一困局。第三代BTK抑制剂—LOXO-305是一种高度选择性、非共价结合的BTK抑制剂。在第62届美国血液学会（ASH）年会上，公布了LOXO-305治疗既往接受过治疗的恶性B细胞肿瘤患者的全球性I/II期BRUIN临床试验的最新数据。数据显示，在既往接受过BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，ORR为62%，无论先前BTK抑制剂停药原因或BTK突变状态如何，ORR具有一致性，目前尚无MZL亚组数据公布4。另外，由和记黄埔医药自主研发的HMPL-760，也是一种可逆的、非共价的BTK抑制剂，对野生型及C481S突变激酶具有更高活性，有望解决第一代BTK抑制剂的耐药问题。HMPL-760的I期试验正在启动中。

医脉通：PI3K抑制剂作为近年药物开发的重要热门靶点之一备受关注，其在R/R MZL中同样具有治疗前景。在今年ESMO年会，您领衔开展的Ⅰb期研究揭示了PI3Kδ抑制剂HMPL-689在中国R/R淋巴瘤患者中的良好安全性及药物临床活性。能否请您结合研究结果，谈谈PI3K抑制剂在R/R MZL患者中的疗效及安全性。

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曹军宁教授

PI3K/Akt/mTOR信号通路为肿瘤经典信号通路，参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖。

目前，FDA已先后批准了4款PI3K抑制剂用于CLL/SLL、滤泡性淋巴瘤及边缘区淋巴瘤治疗，分别是Idelalisib，Copanlisib，Duvelisib和Umbralisib。第一代PI3Kδ抑制剂 Idelalisib耐受性较差，副作用涉及肝脏、消化道、免疫系统以及血液，尤其是具有致命和严重的肝脏毒性、腹泻和结肠炎及肠穿孔5，在临床中，有超过50%的治疗中止率；Duvelisib与Idelalisib不良反应谱相似，带有4项黑框警告5。

Copanlisib，是一种泛PI3K抑制剂（pan-PI3K），对PI3Kα和PI3Kδ亚型具有主要活性。CHRONOS-1研究的2年随访结果显示，Copanlisib在23例R/R MZL患者中具有良好的抗肿瘤活性。ORR为78.3％ 。缓解持久，随访2年，中位DOR达17.4个月。在安全性方面，19例患者（82.6％）发生3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE），分别导致9例患者（39.1％）减少剂量和18例患者（78.3％）治疗中断/延迟6。

Umbralisib，是PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1-ε）的双重抑制剂。在一项纳入208例R/R惰性非霍奇金淋巴瘤患者（其中MZL患者为69例）多队列IIb期临床研究结果显示，中位随访27.7个月，在MZL亚组，患者ORR为49.3%（95% CI, 37.0-61.6），中位起效时间（TTR）为2.8个月，中位DOR与PFS均未达到7。

早期的PI3K靶向药研发，以pan-PI3K抑制剂为主要方向。但pan-PI3K往往造成较严重的不良反应。目前PI3K抑制剂的研发方向转为亚型特异性，以避免泛亚型抑制引起的不良反应。

HMPL-689是由和记黄埔医药自主研发的一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，对PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上，可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ，降低因抑制其他亚型而导致的不良反应。HMPL-689在其临床试验中对R/R淋巴瘤患者中显示出良好的安全性和疗效。在中国的I期研究的剂量扩展阶段，共纳入90例患者接受HMPL-689 每日30mg治疗，中位随访时间为5.5个月（95%CI, 3.68- 8.21）；基于76例疗效可评估患者（其中14例为MZL患者）的初步疗效，结果显示：患者ORR为53.9%（MZL亚组ORR为50%，见下图），中位起效时间为1.9个月（95%CI,  1.84-1.91）；中位DOR未达到，6个月DOR率为84.5%（95%CI, 62.9–94.1）。在安全性方面，所有患者最常见的3级以上TEAE为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%），因AE导致的停药为5.6%8。

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稍微有点效果，就要来吹牛了……

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