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[基础知识] NCCN2012第3版

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伯基特淋巴瘤
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2022-6-27
发表于 2021-8-16 00:07:39 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国广东
通过纳入中枢神经系统预防性治疗的强化多药化疗,很多BL患者可治愈。大约60-90%的儿童和青壮年BL患者经过恰当治疗可获得持久缓解521。但是,与年轻患者相比,老年BL患者的总体生存率较差522。尽管SEER数据库显示老年患者(年龄>40岁)占BL患者的60%(约30%的年龄>60岁),但是在已发表的临床试验中对这些患者的研究严重不足521,522。推荐BL患者在专门治疗这种高侵袭性疾病的医疗中心接受治疗。
成人患者的治疗方案大多由同期儿童患者的治疗方案衍生而成,包括强化多药联合化疗,以及中枢神经系统预防性治疗联合全身和/或鞘内化疗。肿瘤溶解综合征(TLS)在BL患者较为常见,应根据指南和讨论部分中“支持治疗”章节的“肿瘤溶解综合征”所列出的方案进行治疗。
由Magrath等提出的CODOX-M(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、大剂量甲氨喋呤)与IVAC(异环磷酰胺、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷)交替的治疗方案非常有效523。除了大剂量全身甲氨喋呤和阿糖胞苷外,两个周期都包括CNS预防性治疗的鞘内化疗(阿糖胞苷或甲氨蝶呤)。在经过4周期CODOX-M/IVAC方案治疗的初治患者[n=55,BL或伯基特样淋巴瘤(BLL);n=11,DLBCL]的更新结果中,1年无事件生存(EFS)率为85%524。
在一项II期国际研究中,Mead等人评估了改良CODOX-M/IVAC方案对成人BL患者(n=52位可评估)的治疗作用525。低危患者(n=12)接受改良CODOX-M(3周期),高危患者(n=40)接受改良CODOX-M和IVAC(4周期交替)。低危患者2年EFS和OS分别为83%和81%,而高危患者EFS和OS分别为60%和70%525。改良CODOX-M/IVAC方案对高危BL患者(n=42)的治疗作用在后续临床试验中得到确认,该试验报告2年无进展生存率(PFS)和OS率分别为62%和64%526。改良CODOX-M/IVAC方案±交替IVAC在BL或类似伯基特淋巴瘤的老年患者(n=14)527和HIV相关BL患者(n=8)也有疗效,并被很好耐受528。鉴于大多数BL病例是CD20阳性,近期对抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗加入该强化化疗方案进行了研究。一项较小规模的研究在BL或未分类的B细胞淋巴瘤患者(n=15)中,对CODOX-M/IVAC±利妥昔单抗进行了评估,结果显示5年PFS和OS率均为87%529。一项大型回顾性研究中,BL患者(n=80)接受CODOX-M/IVAC±利妥昔单抗,结果显示增加利妥昔单抗的患者中,3年EFS和OS率分别为74%和77%;没有增加利妥昔单抗的患者中,3年EFS和OS率分别为61%和66%530。尽管观察到增加利妥昔单抗后出现结局改善的趋势,但是统计学上的差异并不显著。
在伯基特淋巴瘤/白血病患者(n=26)中,对MD Anderson癌症中心制定的hyper-CVAD方案(超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松,和甲氨喋呤与阿糖胞苷交替,包括鞘内注射甲氨喋呤)进行了评估531。结果显示该方案治疗后,81%的患者取得完全缓解(CR),3年OS率为49%;年龄60的患者的17%)531。利妥昔单抗联合hyper-CVAD方案(R-hyper-CVAD)也已在最近的研究中得到评估。一项II期临床试验在新诊断BL或B ALL(n=31)的患者中,CR达到86%,3年EFS和无病生存率分别为80%和88%532。老年和年轻患者的3年OS率相似(89%vs88%)532。更新的报告显示(中位随访时间为46个月;n=39位非HIV相关的BL、类伯基特或B-ALL),R-hyper-CVAD的4年OS率为75%,年龄<60岁和年龄>60岁患者中的OS率分别为70%和72%533。与单纯使用hyper-CVAD方案治疗的患者的历史数据相比较(相应OS率分别为50%、70%和19%),R-hyper-CVAD方案治疗方案的选择 的结局较好。该研究的结果表明,利妥昔单抗联合hyper-CVAD方案可改善BL或B-ALL患者的远期结局,老年患者获益尤为明显。
CALGB9251研究评估了强化多药化疗±中枢神经系统(CNS)预防性脑照射对成人伯基特白血病或伯基特淋巴瘤的疗效534。由于具有严重的神经毒性,92名患者中的首批52名患者入选后修改了治疗方案。接受CNS预防性强化照射(脑照射和12次三联鞘内化疗)的患者队列中3年EFS率为52%,而只接受6次鞘内化疗和脑照射(后者仅高危患者进行)的患者为45%534。后续的CALGB10002研究对在上述CALGB9251方案增加利妥昔单抗和生长因子支持且不进行CNS预防性照射的疗效进行了评估535。在初治BL或类伯基特淋巴瘤/白血病(n=103位可评估)患者中,82%取得CR,7%取得部分缓解(PR)。2年EFS和OS率分别为77%和79%。正如预期那样,低危IPI评分的患者亚组(2年EFS和OS率分别为90%和90%)的生存率优于高危评分患者亚组(分别为55%和55%)535。
最近的一项前瞻性研究在初治BL患者(n=29)中对剂量调整的EPOCH+利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)方案进行了评估536。在中位随访时间为57个月时,该方案的EFS和OS率分别为97%和100%。该研究观察到非常好的结局,可能反映出纳入的低危患者多于其他研究,其中约半数患者的LDH水平正常。
荷兰-比利时血液肿瘤协作组(HOVON)的研究表明大剂量加强诱导化疗(强的松、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌、无大剂量甲氨喋呤或大剂量阿糖胞苷)继以BEAM和自体干细胞移植(ASCT)巩固治疗用于初治成年BL、类伯基特淋巴瘤或B-ALL患者的可行性537。在BL/类伯基特淋巴瘤患者(n=27)中,81%的患者取得CR,11%的患者取得PR;5年EFS和OS率分别为73%和81%537。
特点介于DLBCL和BL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤以及“双重打击”B细胞淋巴瘤患者的治疗没有得到过很好的研究。“双重打击”淋巴瘤患者的预后非常差,联合化疗方案(如CHOP、CODOX-M/IVAC、hyper-CVAD、EPOCH)±利妥昔单抗治疗后,中位OS为4-6个月407,518,519,526。因此,对于这些患者,最好的治疗是参加评估新的靶向药物的临床试验。
对于一线方案治疗后复发的BL患者,后续治疗方案尚未确定。初始治疗获得明显缓解期的患者可以考虑DA-EPOCH-R、IVAC联合利妥昔单抗(R-IVAC)、R-GDP(吉西他滨、地塞米松、顺铂,联合利妥昔单抗)、R-ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷联合利妥昔单抗)以及大剂量阿糖胞苷等方案。但是,应注意的是,这些推荐的确定是基于在少数患者中进行的、非常有限的回顾性研究。例如,R-ICE方案的评估是在一小群复发BL和B-ALL(n=14)儿童患者中进行,结果是患者中的CR为29%,PR为36%538。对于需要二线治疗的复发或难治性患者,最好的选择是参加临床试验,接受研究性治疗。

低危-联合方案
• CALGB10002方案(环磷酰胺、强的松继以含异环磷酰胺或环磷酰胺的治疗数周期;大剂量甲氨喋呤、亚叶酸、长春新碱、地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷;或鞘内三联治疗[甲氨喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松])+利妥昔单抗。
• CODOX-M(标准或改良方案):(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、鞘内注射甲氨喋呤+阿糖胞苷、继以大剂量全身甲氨喋呤治疗)±利妥昔单抗(3个周期)
• 剂量调整的EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)+利妥昔单抗(至少3个周期、获得完全缓解后再进行1个周期)(本方案包括鞘内注射甲氨喋呤)(数据针对无中枢神经系统疾病的病例)
• HyperCVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松)与大剂量甲氨喋呤+阿糖胞苷交替应用、+利妥昔单抗(本方案包括鞘内注射)
高危-联合方案
• CALGB10002方案(环磷酰胺、强的松继以含异环磷酰胺或环磷酰胺的治疗数周期;大剂量甲氨喋呤、亚叶酸、长春新碱、地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷、或鞘内三联治疗[甲氨喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松]、选定病例进行中枢神经系统预防性放疗)+利妥昔单抗。
• CODOX-M(标准或改良方案)(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、鞘内注射甲氨喋呤+阿糖胞苷、继以大剂量全身甲氨喋呤治疗)与IVAC(异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷及鞘内注射甲氨喋呤)交替应用利妥昔单抗
• 剂量调整的EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)+利妥昔单抗(适用于不能耐受高强度治疗的高危患者)(本方案包括鞘内注射甲氨喋呤)(数据针对无中枢神经系统疾病的病例)
• HyperCVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松)与大剂量甲氨喋呤+阿糖胞苷交替应用、+利妥昔单抗(本方案包括鞘内注射)
二线治疗方案(对得到明显缓解的选定病例)
没有确定的二线治疗方案可选时、基于有限资料可选用以下方案:
• 剂量调整的EPOCH(依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)+利妥昔单抗(至少3个周期、获得完全缓解后再进行1个周期)(本方案包括鞘内注射甲氨喋呤)(数据针对无中枢神经系统疾病的病例)
• RICE(利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷);鞘内注射甲氨蝶呤(若先前未接受过该方案)。
• RIVAC(利妥昔单抗、异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷);鞘内注射甲氨喋呤(若先前未接受过该方案)
• RGDP(利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂)
• HDAC(大剂量阿糖胞苷)
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