【专家说】CAR-T可以治疗越来越多的淋巴瘤亚型

之家小编 · 发表于 2021-8-12 19:33:44

第八十二期 CAR-T在淋巴瘤领域的应用

建议wifi下观看，如加载有误请点击这里

Q1: CAR-T技术的概述

A: CAR-T是英文缩写，通过给T细胞装上识别肿瘤的信号和激活的信号后用于治疗肿瘤。

Q2: CAR-T治疗靶点的选择

A: CAR-T起源是在25年前，最早成熟的靶点是CD19。因为CD19广泛表达在B细胞肿瘤中，比如B急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤，针对B细胞也获得了很大的成功。广为人知的是2012年接受治疗的Emily Whitehead，她经过各种治疗均无效要进入安慰性治疗时，她的父母争取到了CAR-T的临床试验，成为全球第一例接受CAR-T治疗的儿童白血病患者，结果奇迹般地康复了，直到现在。她的康复也开启了CD19治疗白血病和淋巴瘤的旅程，现在在美国已经有三个产品获得批准用于治疗不同类型的B细胞淋巴瘤和白血病。
此外，还有针对多发性骨髓瘤的BCMA靶点，在美国和中国即将获得批准。在国际学术会议，每年都有大量新的靶点出现，针对T细胞淋巴瘤的、针对ML的…
通常还会谈到双靶点，在白血病和淋巴瘤当中，大部分细胞可能都表达某一个靶点，但是也有一部分不表达，医生和科学家针对这部分不表达的细胞就想出了用其他靶点去补充捕捉的办法，这就是双靶点。在2013年，我们小组就是全世界最早进行双靶点的工作组之一。现在的技术又进步了，把两个靶点放在同一个CAR-T上面，而且很快会进入商业化。从发展趋势来看，双靶点或类似的治疗，会成为CAR-T主要的发展趋势之一。

Q3: CAR-T适用的人群及类型

A: P53和双打击的检测，是在现有的治疗系统，也就是化疗、分子靶向、移植体系里衍生出来的评估体系。如果病人存在双打击或者P53突变，在现有的体系中治疗起来非常困难，生存率仍然很低，复发率非常高。但是CAR-T是不遵循这个评价体系的，无论是P53突变也好，存在双打击也好，都一样可以获益，这是非常明确的。所以像这种特别高危的病人，要及早考虑进行类似的治疗，至少要提前做好准备。
2020年的ASH会议上，把CAR-T用于一线高危的弥漫大B淋巴瘤患者，看起来数据是非常不错的，总有效率是百分之九十几，缓解率是百分之八十几，比现有的化疗这些方法要更好。当然这些研究的时间还比较短。
除了弥漫大B之外，套细胞淋巴瘤是第二个被批准用CAR-T治疗的类型，凯特公司最近做的ZUMA系列试验组中的一个，获得了非常良好的疗效，完全缓解率达到百分之七十几，所以获得了美国FDA的批准，用来治疗难治复发的套细胞淋巴瘤。
最近也有一些数据是应用在滤泡淋巴瘤和以滤泡为代表的惰性淋巴瘤，缓解率达到百分之七八十，数据看起来非常不错，持续时间也还可以，这部分正在等待批准。在未来一段时间内，CAR-T可以覆盖B细胞淋巴瘤的绝大部分亚型。有一些比较罕见的类型可能在临床试验中会和其他治疗一起做，看起来这个批准的可能性更大。
此外，现在出现一个新的趋势是应用在T细胞淋巴瘤中，从一些早期的数据来看，也是非常值得期待的。

Q4: CAR-T治疗应用的时机

A: 最早做CAR-T临床试验的都是末线治疗，就是用尽现有的所有方法，但这并不是做CAR-T最好的条件。那什么样的病人适合做CAR-T？在美国NCCN指南上是有明确规定的，病人在复发难治以后，用挽救性的二线治疗不能达到完全缓解的可以做CAR-T。如果把它归线，基本上属于2.5线，不是病人初诊时做，也不是说已经到最后面再去做。国内基本上也是这样，用挽救治疗无效后给这样的病人做CAR-T。
所以我推荐，先用经典的方法R-CHOP能解决当然非常好，不需要去做这么复杂的治疗。如果R-CHOP不能解决，挽救治疗看起来效果也不好，这种病人可以尽快进入CAR-T治疗。
CAR-T与移植的关系，目前的临床试验已经完成，正在等后面长期的受益数据的追踪，现在还不能得出结论。CAR-T能不能完全代替自体移植还在等这个结果。但是无论如何，中间没有达到完全缓解的病人去做CAR-T是没有问题的。
什么样的病人适合去做CAR-T？如果病人的一般情况比较好，也就是没有活动性的感染，没有活动性的肝炎，身体一般状况还可以，骨髓看起来还能耐受。对于肿块太大，或长在比如中枢、乳腺等特殊部位，或者做过异基因移植的病人去做CAR-T的话，条件就不是特别好。有些病人存在活动性感染，会使治疗的费用大幅度增加。所以做CAR-T的过程中，有的人花的钱非常少，有的人花的钱非常多。这个少和多之间的区别就是看身体的一般状况。
总体来讲，病人处在CR状态是不主张去做CAR-T的，因为我们无法判断对这个病人到底是弊多还是利多，因为做这一次治疗是要花钱的，身体是要受损伤的。另外一种情况，如果这个病人好不容易达到缓解，但他存在非常高的预后不良因素，虽然用影像学或其他方式评估是CR，但是用更精细的方法去测仍然有活动性的病变，这部分病人是应该去做的。

Q5: CAR-T治疗的副作用及管理

A: 早期选择做CAR-T治疗的病人都是条件比较差的，医生的经验也不是太多，病人会经历发热等一些CRS反应，也就是细胞因子风暴和中枢的毒性，听起来很吓人。经过五年甚至更长时间的磨砺，现在的医生对这个认识已经很清楚了。我个人认为，在CAR-T治疗过程中出现的副作用，医生完全有能力、有经验去应对。而且还有各种各样的措施，比如激素的提早应用，对于转化成更严重的细胞风暴是有非常好的控制。所以各位病友，不要因为这个事情担忧，大部分副作用是可控的，而且医生处理的经验越来越丰富。
第二个副作用是感染。针对CAR-T过程中出现的感染，医生是有能力去对付的。但是比较容易忽略的是，病人在CAR-T之后出现中至长期的感染，其中病毒感染是比较常见的，比如可能会发生结核，所以病人需要定期保持医生的随访，提高警惕，定期输注丙球等，这些都是防止并发症发生非常好的预防措施。

Q6: CAR-T疗效评估的时间节点和手段

A: 如何去判断CAR-T输注以后是否有效？判断淋巴瘤疗效的最佳时间是三个月。在三个月的时候，如果这个病人达到完全缓解，就有80%的可能可以达到一个持续的长期缓解，也就是治愈的可能性。但如果这个病人在三个月的时候，还是一个PR部分缓解的状态，他仍然有40%的可能是可以被治愈的。但是跟CR相比还是有可以提升的空间，所以这个时候如果不是在临床试验的背景下，医生可以加用一些辅助治疗，比如PD-1，还有放疗，或者其他方式来增强疗效，加快淋巴瘤的缓解和清除。
CAR-T输注以后，是有一个平台来评估和追踪，反映疗效。早期判断对于疾病是否有效非常重要的一个指标就是CAR-T扩增了多少倍，在一个月之内总的扩增倍数，有个专业的名词是AUC药时曲线下面积，这是一个药学的名词，也就是在这段时间内受到了多少CAR-T的治疗，这是一个绝对数字，所以这个数字很重要。无论是医生和接受治疗的病人，都需要去了解这个数字。如果输进去后，CAR-T根本就没有扩增，这个治疗就是失败的。这是早期判断疗效的一个非常重要的指标。
到了3个月、6个月、9个月、12个月以后如何去判断疗效？这个时候有几个指标是比较重要的。第一个，病人的CAR-T还在不在，可以通过流式细胞仪、通过PCR的方法检测CAR-T在体内有多少，还在不在。第二个就是可以去评估CAR-T有没有功能。可以通过检测B细胞的方法，如果B细胞已经完全恢复了，不管CAR-T有多少都是没用的，这个时候CAR-T已经失效了。第三个，就是要注意肿瘤的追踪，如果已经出现一些肿瘤的迹象，或者出现一些早期的迹象，比如用液体活检追踪，这都是肿瘤早期复发的标志。
所以病人应该怎么办？病人听医生的；医生应该怎么办？医生应该去遵循这些规范的追踪方法。

Q7: CAR-T治疗后的随访

A: 做CAR-T不是病人来了之后给他输注了CAR-T就完事了。病人来了，监控他在整个治疗期间的反应，对付临时出现、短期内出现的副作用只是治疗体系的一部分。而后期才更是需要监控的。
那么要监控什么呢？
第一个就是CAR-T的比例。CAR-T是否还有功能，病人肿瘤的情况怎么样，这是要重点监控的。病人进行了CAR-T以后，如果效果不好会有早期的征象，这个早期的征象就是在随访当中发现的，发现以后仍然还有很多其他补救的方法，所以这是需要去观察的非常重要的一点。
第二个，这类病人是一个特殊的群体，需要预防感染，因为有一些病毒感染的发生率特别高，所以在这个过程中出现了发热不能不管，如果不是你的经治医生进行随访，这个医生很可能不太了解病人的具体情况，所以需要定期跟医生联系门诊，观察治疗效果及副作用。
第三个，一定要自我保护，比如新冠肺炎这种特殊状况，如果感染了就是非常麻烦的事情，因为你体内的免疫力不足以清除新冠病毒。最近BLOOD上报道一个病人，105天体内的新冠病毒还没有转阴。这会带来很大麻烦，对家庭、对医生、对治疗，都是问题。所以预防是第一重要的事情。
第四个，要定期补充丙球这些支持性的治疗。
病人如果达到了CR，后期不需要再做干预。但如果这个病人达到的是PR，要分为两种情况考虑，第一种虽然病灶没了，但CAR-T看起来是直线下降，B细胞快要恢复了的时候就需要赶快进行干预，尤其是在早期在三个月之内出现的，证明抗体的持久性可能有问题；第二种是这个病人的肿瘤一直在缩小，每一次复查时肿瘤都在缩小，那么他的B细胞是完全受抑制的，CAR-T的拷贝数看起来还不错，这种病人就可以继续追踪。

Q8: CAR-T失败的原因及应对措施

A: CAR-T失败会有很多种原因和情况。
第一种情况，要看CAR-T细胞还在不在，功能如何，如果CAR-T还在，功能也很好，但是肿瘤长起来了，这种很有可能就是脱靶，也就是都是没有这个靶点的肿瘤。可以换一个靶点再做。
还有一种情况，如果CAR-T做进去后根本没反应，这个原因不是CAR-T的问题，是病人T细胞的问题。这种情况换靶点也没用。所以医生要充分地评估，到底是T细胞不行，还是因为靶点丢掉不表达，或者其他的原因。
第三种情况，做进去之后靶点还在CAR-T也还在，但CAR-T不杀伤肿瘤，这是什么原因呢？可能是肿瘤微环境的问题。比如在中枢等其他部位出现了这个情况。这种情况下，换靶点可能会有效；如果原来是鼠源，现在换成全人源，成功率多半还是比较高的。

Q9: 已上市的CAR-T产品之间的差异

A: 国外应该是有三家，复星凯特、诺华、Juno施贵宝。施贵宝在工艺上有一些差别，疗效看起来是不错的。复星凯特是CD28位信号，CD28这个信号来得比较猛，对于肿块较大的肿瘤的攻击力比较好，但持续性稍短，所以适合于治淋巴瘤。诺华是4-1BB位信号，所以持续时间比较长，但是它比较温和，所以对白血病这类疾病的效果是比较好的。这是一个基本的印象，但具体是不是这样，需要在过程中做一个比较。
国内目前已有一款复星凯特的CAR-T产品今年6月获得国家药监局批准上市，作用于CD19靶点，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。随着CAR-T疗法在国内进入临床应用，让我们期待高侵袭性B细胞淋巴瘤在不远的将来也能进入“无化疗”时代。

Q10: CAR-T未来的发展方向

A: 我认为未来CAR-T的发展有两个主要的方向：
一个方向就是在现有的基础上变得更好、更强，可以用各种各样的方法，比如双靶点，比如改进抗体的功能、抗体的结构，比如加一些干预，带上一些武器，使它成为治愈性的措施。虽然它很贵，但是因为是一次性治疗，所有病人都能接受，我觉得这是一个主要的发展方向。它有很多的优点，和造血干细胞移植一样，是未来的发展方向。
还有一个发展方向，把CAR-T变成一个临时性的、过渡性的，但是必不可少的一个手段。价格很便宜，还可以反复用，可以把它看成一种抗体，但它有比抗体更好的治疗效应。比如：在移植前没有缓解，用CAR-T缓解后就可以去做移植；移植以后复发了，可以用CAR-T控制一下；出现了特殊的中枢问题，需要更彻底地清除，它也可以起到作用。这是通用型的发展方向，便宜的、通用的、即用的，医生可以在已经建立的非常成熟的体系里面，加上这种强有力的外援，把它作为一个辅助手段，这也是一个非常重要的发展方向。
当然还有各种各样其他的技术，比如生命科学的技术渗透在其中，会出现各种各样可能的变化，但是这两个是主要的发展脉络。

Q: 专家对你说