本帖最后由 橙色雨丝 于 2021-7-9 10:12 编辑
弥漫大B细胞淋巴瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤。这种疾病的异质性很强，所谓异质性，就是说它并不是一种疾病，而是一组在组织学、临床表现和预后等多个方面具有很大差异的疾病，它的下面还有很多亚型。
最初，在病理学上我们试图通过细胞来源（Cell of Origin，COO）的方法来对其进行分类，根据肿瘤细胞所对应的正常的B细胞的分化阶段来划分，采用基因表达谱（Gene ExpressionProfiling, GEP）将其分为三大类，其中80%-85%都可以归类为生发中心（Germinal Center B，GCB）亚型或活化B细胞（Activated B Cell，ABC）亚型，剩下的那部分被称为无法分型的大B（unclassifiable）。
但是，GEP的平台很少又很贵，操作也过于复杂，无法普及。于是，Hans等人提出根据免疫组化中CD10，Bcl-6和Mum-1三个抗原的表达情况来做分型，将弥漫大B 细胞淋巴瘤分成生发中心（GCB）和非生发中心（Non-GCB）两大类。这种两分法概念简单，操作容易，很快就得到了普及。
但是，在经典的R-CHOP方案治疗下，即使是同一亚型的患者，临床结局也经常相差甚远，显然，这种简单的分型没有能够给临床带来很大的帮助。要精确的判断患者的预后，实现精准治疗，还需要有更加能够体现肿瘤细胞背后驱动性因素的分类方法。
淋巴瘤的发生和发展，是与遗传学异常分不开的，找到这些重现的、遗传学上的改变（突变，易位，拷贝数改变等等），就等于是在一定程度上揭示了肿瘤细胞背后的驱动性因素。2018年，Staudt等人提出了弥漫大B细胞淋巴瘤基于分子学的新的分类方法，将其分为MCD，BN2，N1和EZB四类。去年，Staudt团队对这个分类方法进行了更新，增加了ST2和A53这两个新的亚型，然后把EZB进一步分成MYC+和MYC-，于是，在新的分类方法下一共有了七个分子学亚型。
随着二代测序（NGS）技术的逐渐普及，这种分类方式有可能成为原先的基于COO的分类方法的一个重要的补充，使精准治疗成为可能。
以下逐一介绍这七个亚型。
第一：MCD-MYD88（L265P）突变、CD79B突变
这两个突变是MCD的标志性的遗传学改变，它们一起合作通过BCR（B细胞受体）和TLR（Toll样受体）激活了NF-kB信号通路，导致B细胞不断的增殖。MCD几乎全部发生在ABC亚型中，它有几个特点：1）结外淋巴瘤经常获得MYD88 L265P突变，而且经常与CD79B突变相伴；2）原发结内的MCD大约有30%会转移到结外器官，而其中约一半是“免疫豁免”的器官，包括中枢神经系统，睾丸，乳腺等。换句话说就是，这种亚型出现中枢神经系统侵犯的风险相对较高；3）反过来说，原发于“免疫豁免”的结外器官的弥漫大B细胞淋巴瘤，特别是原发中枢神经系统淋巴瘤，绝大部分都是MCD。总的来说，这是一个很不好的类型。
第二：N1-NOTCH1突变
定义这种分子学亚型的突变只有一个，那就是NOTCH1突变，而这种突变在慢淋和套细胞淋巴瘤中也很常见。这种亚型非常少，在全部的弥漫大B细胞淋巴瘤中大约只占1.7%。有趣的是这种亚型的基因表达接近于记忆性B细胞（浆细胞），如果按照COO分类的话一定是属于生发中心后的，而且在基因标记（gene signature）上这个亚型表现的比较沉默（quiescence），看上去好像恶性度不是很高，是一个沉默的杀手。
第三：A53-TP53失活、染色体非整倍体
TP53失活大家都知道，是TP53基因缺失/突变，对各种淋巴瘤来说都不是一个太好的事情。非整倍体（aneuploidy）是什么呢？那就是丢失或者额外增加了一条或几条染色体，在这里也包括染色体“缺胳膊断腿”的情况，大概是与失去了TP53这个“基因组守护神”的保护有关。有临床研究显示，TP53突变的弥漫大B细胞淋巴瘤的预后非常差，因此，看到有这个突变都吓得不得了，然而，在这个新的分类系统下面，如果被归类为A53，其实预后并不算差，特别是当COO分型为GCB时。
第四：BN2-BCL-6重排、NOTCH2突变
这种亚型与边缘区淋巴瘤有着密切的关系，不排除相当一部分是从边缘区转化过来的。Bcl-6的重排，几乎从来都不会在边缘区淋巴瘤上找到，但是，当边缘区淋巴瘤发生大B的转化后，Bcl-6重排变得很常见。BN2与MCD相同的一点是在BCR依赖性NF-kB信号通路上的遗传学改变的发生率非常高，因此，对BTK抑制剂的敏感性在各种亚型当中最好。
第五：ST2-SGK1突变、TET2突变
ST2是新开发出来的一个亚型，这两个突变看上去也比较陌生，与BCR没有什么关系。研究发现，ST2的基因表达特征与结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）和富于T细胞和组织细胞的大B细胞淋巴瘤（THRLBL）很相似。众所周知，NLPHL与THRLBL几乎可以说是代表一个疾病频谱的两端，NLPHL经常会转化为THRLBL，甚至可以说两者之间没有明确的界限，考虑到THRLBL相对于弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型来说只是多了一些T细胞和组织细胞而已，那么，可不可以推测，ST2实际上也是由THRLBL发展而来的呢？这个问题值得进一步研究。顺便说一下，ST2是这七个亚型中预后最好的一个。
第六：EZB MYC+-EZH2突变、BCL-2易位、MYC失调
EZB，原本是单独一个亚型，以EZH2突变和Bcl-2易位为特征，这与滤泡性淋巴瘤非常相似，实际上很多的EZB就是从滤泡性淋巴瘤转化而来的。在COO分型上基本上完全来源于生发中心B细胞，即GCB，因此预后很好，从叫法来说也是如此（Easy B，很好治的B细胞淋巴瘤）。但是，自从双重打击（MYC和Bcl-2双易位）的概念出现后，情况发生了变化，人们发现，当EZB还伴有MYC的失调之后，就不再easy了，所以，现在EZB被分成了MYC+和MYC-两类。需要注意，双重打击被包含在MYC+之内，但是MYC+并不意味着必须是双重打击，所有导致MYC的调控失常的遗传学改变都包含在内，而Bcl-2易位也不是必须的，所有导致Bcl-2过表达的遗传学改变（比如说拷贝数增加）也包含在内。
第七：EZB MYC-EZH2突变、BCL-2易位、无MYC失调
在除掉MYC+的病例后，剩下的EZB就是MYC-了。EZB，不管是MYC+还是MYC-，其发病机制都与前面所说的MCD和BN2有很大区别，MCD和BN2都对BCR有依赖性，激活了NF-kB，肿瘤细胞从外部接到的信号是“活化”（activate）信号，而EZB对BCR无依赖性，激活的信号通路主要是PI3K-AKT-mTOR，肿瘤细胞从外部接到的信号是“滋养”（tonic）信号，所以，对于EZB来说PI3K抑制剂的效果应该比BTK抑制剂更明确，考虑到现在还有了EZH2抑制剂，将来也有可能在这种亚型的治疗中发挥辅助作用。另外，Bcl-2抑制剂对于这种类型应该也会有所帮助。
总结一下。随着分子生物学的发展，FISH、NGS等技术手段的提高和普及，我们现在已经可以常规性的对弥漫大B细胞淋巴瘤做分子学上的分类。但是，需要指出的是，上述的七个亚型，其实只能覆盖大约六成的弥漫大B细胞淋巴瘤，也就是说，还有四成左右不能被归纳到其中任何一个亚型。此外，这七个亚型之间也不是泾渭分明的，大约有6%的大B可以同时被归纳为其中两个亚型，这种情况可以被称为复合型（composite）淋巴瘤。其实，随着疾病的进展，某一亚型的大B逐渐获得了其它亚型所特有的一些遗传学改变，也是常见的事情，因此，到了复发难治的阶段，各亚型之间的界限可能会变得更加模糊，到那时这种分子学分类的意义还有多大，还真是不太好说。
但是我们决不能否认，分子学技术的应用对揭示肿瘤形成和发展的遗传学背景，做出精确的预后判断，以及找到合适的靶向药物有着重大的意义。目前才仅仅是开始，还远远没有到达终点。
参考文献：
Wright GW, Huang DW, Phelan JD, CoulibalyZA, Roulland S, Young RM, Wang JQ, Schmitz R, Morin RD, Tang J, Jiang A, BagaevA, Plotnikova O, Kotlov N, Johnson CA, Wilson WH, Scott DW, Staudt LM. AProbabilistic Classification Tool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B CellLymphoma with Therapeutic Implications. Cancer Cell. 2020 Apr13;37(4):551-568.e14. doi: 10.1016/j.ccell.2020.03.015. PMID: 32289277.
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