徐卫教授：如何提高弥漫大B的治愈率？不同亚型的分子分型精准治疗

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是可治愈的疾病，但仍然有40%-50%的患者治疗后出现难治或复发，因此，识别预后不良DLBCL患者并给予相应的个体化治疗，对提高DLBCL的疗效或治愈率至关重要。徐卫教授介绍道，本次专题报道主要讲解预后不良DLBCL患者的治疗瓶颈和突破。随后，徐卫教授从“DLBCL的新基因分型”和“DLBCL分子靶向的治疗进展”进行展开介绍。

DLBCL的新基因分型

本世纪初，根据细胞起源（COO）不同，将DLBCL分为活化B细胞型（ABC）、生发中心B细胞型（GCB）及未分类型（Unclassfied）三种，但据COO的分型方法无法完全阐明不同患者进行一线化疗或靶向治疗后疗效的差异。2018年，新英格兰杂志发表了Staudt团队提出的DLBCL分子分型，包括MCD型（以MYD88L265P和CD79B共突变为特征）、BN2型（BCL-6融合及NOTCH2突变）、N1型（NOTCH1突变）以及EZB型（以EZH2突变和BCL-2易位为特征）这4种基因亚型。但这4种分型仅仅能覆盖46.6%的DLBCL患者。2020年，研究者创建了LymphGen新型算法，在此前的4种分型基础上将DLBCL分为7种基因亚型（如下图），提升DLBCL患者的覆盖率至63.1%。
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MCD亚型整体预后较差，所有MCD亚型患者的5年总生存（OS）率为40%；N1亚型约占DLBCL的2%，整体预后也较差，所有N1亚型患者的5年OS率为27%；A53亚型大部分起源于ABC，所有A53亚型患者的5年OS率为63%，ABC起源患者为33%，但GCB起源患者为100%，徐卫教授表示，GCB起源的A53亚型患者的疗效还有待大样本量研究的结果证实；EZB亚型又分为MYC+亚型和MYC-亚型，双打击EZB亚型患者预后较差；BN2亚型整体预后较好，总体5年OS率为67%，ABC和GCB起源的BN2亚型5年OS率分别为76%和100%；ST2亚型预后较好，总体5年OS率为84%，ABC起源的ST2亚型5年OS率为81%。

2020 ASH会议上报道了GCB的新分型方法，即GCB1（双打击伴TP53异常）、GCB2（双打击）、GCB3（EZB-like）、GCB4（其他），其中GCB1亚型预后最差（如下图）。
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对于复发/难治（R/R）DLBCL，2020年ASH会议上报道了其四种分子亚型，包括M/C型（富含MYD88突变和CD79B突变）、S型（富含SOCS1突变、B2M突变和STAT6突变）、B型（富含BCL-2突变、GNA13突变、TNFSRF14突变和MEF2B突变）、M/K型（富含MYC突变、EZH2突变和KMT2D突变）。M/K亚型及B型中BCL-2突变状态与OS无显著相关性；M/K亚型EZH2突变、MYC野生型提示预后良好。

DLBCL分子靶向的治疗进展

对DLBCL分型研究的目的是为了更好地指导临床治疗。接下来，徐卫教授介绍了LymphGen基因分型靶向药物选择：
MCD型：具有MYD88突变和CD79B突变，通过BCR激活下游NF-κB和PI3K信号通路，BTK抑制剂和P13K抑制剂均为治疗靶点。
A53型：为自身抗原依赖的慢性BCR信号激活，BTK抑制剂也是该基因型的有效分子靶向药物，XOP1抑制剂可以通过抑制p53蛋白的核输出，从而恢复p53蛋白在核内的功能。
BN2型：通过慢性激活BCR信号来活化下游NF-κB和PI3K信号通路，BTK抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂和NOTCH2抑制剂均为治疗靶点。
ST2型：SGK1突变可以活化PI3K信号通路，PI3K抑制剂是有效分子靶向药物，此外，SOCS1和DUSP2的失活可导致JAK信号通路的异常，JAK抑制剂是该基因型的有效分子靶向药物。
EZB型：异常激活PI3K/Akt通路也是该亚型BCR信号通路异常活化的主要致病机制，PI3K抑制剂、EZH2抑制剂和BCL-2抑制剂为该基因型有效的分子靶向药物。

01
BTK抑制剂


2015年发表的一项针对R/R DLBCL的研究显示，伊布替尼单药治疗ABC亚型患者比GCB亚型患者的疗效更好，PFS和OS均较长。徐卫教授强调，伊布替尼并不是对所有ABC亚型患者有效，体外研究显示，伊布替尼对伴有CD79A/B突变（无论MYD88为野生型还是突变型）的ABC亚型患者有效。

徐卫教授指出，PHOENIX研究阴性的主要原因为纳入的non-GCB型DLBCL患者具有较大的驱动基因的异质性，存在部分BTK抑制剂无效的基因亚型，如N1和ST2等，此外，部分MCD型DLNCL患者出现BTK抑制剂耐药，可能是由于毗邻的mTOR信号通路的过度激活。因此，能否通过基因亚型的不同来预测BTK抑制剂的疗效，徐卫教授表示还需要更多的探索。

02
BCL-2抑制剂


CAVALLI单臂多中心2期研究显示，维奈克拉联合R-CHOP用于初治DLBCL伴BCL-2阳性患者PET/CT的完全缓解率优于历史对照，且PFS和OS有获益趋势。

03
EZH2抑制剂


EZH2突变活化可诱导肿瘤发生，尤其在滤泡性淋巴瘤和GCB型DLBCL中，约占患者总数的20%。Tazemetostat是一种口服选择性EZH2抑制剂，其单药治疗EZH2突变型和野生型DLBCL的ORR仅为29%和15%，疗效不佳。徐卫教授表示，其主要原因为具有EZH2突变的EZB亚型中，EZH2突变不是唯一的驱动基因，当EZH2突变通路抑制后，其他信号通路活跃，因此产生耐药。此外，体外研究发现，Tazemetostat联合维奈克拉对EZB亚型患者的疗效较好。

04
XPO1抑制剂


Selinexor治疗DLBCL的多项研究正在进行中，可能克服p53基因异常带来的不良预后。

此外，Acalabrutinib联合R-CHOP、Avelumab联合R-CHOP、利妥昔单抗（BV）联合R-miniCHP等的探索值得期待。

最后，徐卫教授总结道，在R-CHOP基础上进一步提高DLBCL治愈率存在较大瓶颈。但随着分子技术的广泛开展，对淋巴瘤不同亚型的分子分型更加精准，可以更全面了解不同类型淋巴瘤的分子特征。对淋巴瘤生物学行为和预后影响方面的深入认识，可以为进一步突破DLBCL治愈率瓶颈提供重要帮助和依据。

https://mp.weixin.qq.com/s/guUlOchxkwLwwtu6PYbaWg

langc

如果是单gcb 伴tp53突变呢

粑粑upup

感谢分享

judy3803011

这个很清楚，就是没太看懂，期待更多研究