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[专家说] 【专家说】关于套细胞淋巴瘤的诊断和治疗新进展(下)

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发表于 2021-1-19 15:34:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
                                                                                                   

【专家说】第七十八期 关于套细胞淋巴瘤的诊断和治疗新进展(下)
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Q1:初治套细胞淋巴瘤治疗方案的选择及应用
从理论上来说,经典的套细胞淋巴瘤一旦诊断即应该治疗。但在临床上一部分经典的套细胞淋巴瘤早期可能呈现一个相对惰性的过程,根据整体的瘤细胞负荷和Ki-67增殖指数等综合判断;多于“相对惰性”的患者可以采取“观察和等待”策略,出现了治疗指征再启动治疗。

一线治疗通常根据年龄去进行选择。65岁以上的患者,对于强烈或相对强烈的治疗多不耐受,目前推荐的治疗方案以R-CHOP、苯达莫司汀联合利妥昔单抗这类免疫化疗为主。R-CHOP方案治疗获得缓解后,应进行较长期维持治疗,否则多在较短的时间内出现疾病进展。苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)的方案,总体的有效率和CR率比起R-CHOP提高。目前有临床研究结果显示BR方案后利妥昔单抗维持治疗未进一步改善疗效。但套细胞淋巴瘤总体来说是一个不可治愈的疾病,适当的维持治疗是有需要的。接受BR方案治疗后要不要维持治疗,还需要更多的临床研究去证实。

关于维持治疗的时间。在前期的临床研究当中,一般是维持2~3年,按照利妥昔单抗的药代动力学,2~3个月进行一次维持治疗。现在有了更多的药物,比如来那度胺、BTK抑制剂以及BCL-2抑制剂的维持治疗的临床研究也都在进行当中,将来会有更多的选择。







Q2:复发难治套细胞淋巴瘤治疗方案的选择及应用
对于复发的患者,其治疗选择较为复杂,应主张“个体化”原则。一线治疗选用的是什么方案?治疗后有没有进行准确的疗效评价?是原发难治还是复发进展?前期是达到完全缓解还是部分缓解?复发进展的时间,是早期还是晚期复发进展?还要结合患者本身的年龄以及身体状况和脏器的合并症情况综合考虑。所以对于复发难治的患者,没有一个标准治疗方案,会更加个体化。
第一次复发难治的患者,目前优先推荐使用BTK抑制剂为基础的治疗。联合治疗比起单药来说,从理论上是更理想的。比如BTK抑制剂和利妥昔单抗联合就有协同的作用,可能起到1+12的作用。联合治疗单药治疗相比,无论是总有效率,还是缓解深度,甚至是达到MRD阴性的比例,可能会更高。
主要的问题是如何去联合是和传统细胞毒药物之间联合还是和不同的靶向药物联合或者和利妥昔单抗免疫治疗联合?目前可能需要更多的临床研究证实。如前所述,利妥昔单抗为基础的联合证实具有协同效应。目前的研究显示与BCL-2抑制剂联合也能够起到很好的协同作用,并且能克服一定耐药。有资料显示,对于合并TP53异常的患者,来那度胺、BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等药物可能一定程度改善其对预后的不良影响并不是靶向药物上市之后,传统的化疗就失去了它的作用。所以根据以前治疗的情况,进行不同的组合和方案的调整
细胞治疗应用于淋巴瘤,在这些年的治疗效果大家有目共睹。对于套细胞淋巴瘤来说今年四五月份NEJM医学杂志上面发表的文章, MD安德森癌症中心王鲁华教授牵头做的全球多中心的研究来看,对于BTK抑制剂的治疗已经不敏感的患者,进行CAR-T治疗后获得了超过90%的总反应率,其中三分之二的患者获得了完全缓解,且大部分患者目前显示了长期持续CR的状态。
所以将来对于复发难治的套细胞淋巴瘤有多种治疗手段包括现在这些通路的抑制剂,或是免疫调节药物等靶向药物,以及传统的免疫化疗,仍然有它的地位和价值。同时细胞治疗和免疫治疗等等新的治疗手段也越来越多,可以使更多患者进一步获益。







Q3:套细胞淋巴瘤中无化疗治疗的应用

近年来由于多种靶向药物的上市并呈现良好的治疗效果,在包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡淋巴瘤(FL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等多个亚型的淋巴瘤中提出无化疗(Chemo-free)的治疗理念和方案。对于MCL,主要是以BTK抑制剂联合利妥昔单抗为基础的方案。但需要强调的是,无论是老年还是年轻患者,目前一线应用都还在临床试验当中。


还有一点需要强调的是,所谓的Chemo-free并不是没有毒性,它只是不是传统细胞毒的化疗药物的毒性,它的毒性并不是free的。


那么哪些患者一线可以考虑应用呢?最主要的还是老年群体,特别是伴有合并症或者是某些脏器功能较差的、不太适合化疗的患者。虽然目前从适应证上面来说还没有推荐一线应用,但在临床实践中是可以推荐BTK抑制剂联合利妥昔单抗的Chemo-free的治疗。对于老年患者,由于合并的基础疾病比年轻患者要多,比如心血管疾病,或是血栓性疾病,所以老年患者在应用BTK抑制剂时,要密切观察特有的毒副反应,比如房颤。还有一些老年患者由于心血管疾病或是血栓性疾病需应用抗凝药物,在应用BTK抑制剂时需要关注出血方面的毒副反应。







Q4:BTK抑制剂的选择

泽布替尼是我国自主研发的新型BTK抑制剂,通过前期的临床研究,在套细胞淋巴瘤的关键性的Ⅱ期、多中心的注册临床研究中,获得了FDA和中国的双重认证,是我国的第一个通过FDA核查、在FDA批准上市的抗癌药物,有一定的划时代意义。它获批上市的关键性的Ⅱ期临床研究,显示有非常好的有效率。这个临床试验我也是参与了临床试验的PI之一,其中对于复发难治的患者,单药治疗获得84%的总体有效率;最可贵的是绝大多数都是CR率,78%的患者达到了完全缓解。随着随访时间的延长,初步显示PFS也有不错的结果。泽布替尼治疗的缓解率特别是CR率高于同类产品如伊布替尼和阿卡拉布替尼相关研究报道的数据,但应指出并非随机、对照研究的结果。总体来说,目前已上市的多个BTK抑制剂治疗MCL均呈现比较不错的效果。


由于泽布替尼的结构改造,可以减少脱靶效应。对于一些毒副反应,特别是房颤、出血等等这些毒副反应,从目前的研究数据来看,比第一个上市的产品有明显地降低,但对于临床的实际治疗可能还需要更多的研究去证实。






Q5:移植在套细胞淋巴瘤中的应用

随着更多新药、包括靶向药物的出现,移植受到了很大的挑战和冲击。但目前还没有充足的理由把现已肯定的标准治疗完全放弃。所以目前为止还是推荐65岁以下、脏器功能相对较好的患者,在接受增强的免疫化疗的诱导下进行一线的自体造血干细胞移植,再衔接后续的维持治疗,这仍然是标准治疗方案。


异基因造血干细胞移植在一线治疗的应用目前是不主张的。一是因为它对年龄的要求比自体移植更加严格,二是因为虽然在异基因造血干细胞移植方面,特别是我国对半倍体移植做出了非常大的贡献,其体系也在不断地完善,但它的相关死亡还是高达约10%~15%的比例。同时即使是异基因造血干细胞移植治疗,仍有相当比例的患者发生复发。所以综合起来,在一线治疗中,异基因造血干细胞移植是不推荐的。


那么哪些患者可以考虑异基因移植呢?一种是对一线治疗不敏感,又相对比较年轻、特别是高危的患者;二是年轻患者在复发进展以后,对挽救治疗相对敏感,能够达到PR以上的疗效的患者。异基因造血干细胞移植的预处理方案,目前没有完全统一的标准,多主张减低剂量的预处理方案,而不是传统的清髓性的预处理方案。







Q6:套细胞淋巴瘤患者复查的注意事项
套细胞淋巴瘤的复查相对比较简单,按照淋巴瘤治疗的整体的随访频率去进行。简单来说,就是早期的时候要相对频繁一点;一般来说结束治疗一到两年之内,约三个月左右复查;然后两年到五年之间,半年左右复查;超过五年后,可以一年左右复查。但是如果出现一些相关的症状,随时要进行检查和随诊的。

平时的随诊主要包含两个方面,一是疾病本身的评价,以影像学检查为主,再结合一些其他的检查,比如前面说到的,有相当一部分患者的骨髓和外周血是侵犯的,就要做相关的检查。这些检查的频率,比如说影像学,要多种手段结合。PET/CT不主张应用在常规的随访检查当中,主要应用的是CT扫描。CT的频率也不要太频繁,主张半年左右做一次。另一个就是相关的主要脏器方面的检查,最主要是对毒副反应的检测。





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