NK/T淋巴瘤的分期决定后续的治疗方案，ebv病毒拷贝数影响预后。
第五期 《专家说》
本期主题：NK/T细胞淋巴瘤的治疗问题
Q1：NK/T细胞淋巴瘤的发病原因是什么？
T细胞淋巴瘤跟其他淋巴瘤是非常相似的，目前它的原因不是说很清楚，但是也通过大规模的人群的调查发现，NK/T淋巴瘤它的病因可能跟一些因素有关，比如说跟EB病毒的感染，跟一些放射的接触，还有可能跟个体的免疫力的下降（有关）。我们现代人的工作生活压力非常大，也很忙很疲劳，所以往往他的免疫功能下降，也可能跟这些有关。实际上总体来讲不是说太清楚，比如说EB病毒相关性也是很有意思的，EB病毒的感染在全世界是非常地普遍，绝大部分人都感染过EB病毒，但为什么得NK/T淋巴瘤？其实还是只是少数的病人，所以这是一个目前还有待进一步研究的一个情况。而且这个感染，它跟普通的EB病毒感染，像感冒是不太相同，不太相同的。要造成EB病毒感染，造成一个引起淋巴瘤，大家认为这个可能要一个慢性的感染、长期的感染，才有可能导致，所以跟一般的感冒有明显的不同。
Q2：NK/T细胞淋巴瘤治疗前需要做PET-CT么？
PET-CT是一个全新的影像学的设备，它非常好地来体现肿瘤的范围和体现肿瘤的代谢，所以它目前来讲，PET-CT最好应用的疾病实际上就是淋巴瘤。它不仅对它的分期，对它的一个残留的病灶，对疗效的一个随访，其实效果都非常好。所以对于NK/T淋巴瘤来讲，它是代谢比较高的，它属于一个侵袭性的类型，所以NK/T淋巴瘤用PET-CT来帮忙检查的话，是有它的好处的。比如说在治疗前，我们对它的精细分期是非常重要的，我们知道NK/T淋巴瘤早期是靠放疗的，放疗我们界定它的分期是非常重要，所以PET-CT对它的疗效、对它的分期的界定其实很重要。所以我们临床医生对得NK/T淋巴瘤的病人，我们会强烈地要求，如果有条件还是要做PET-CT，治疗前做，中间做，和治疗的随访里面都用PET-CT。
Q3：NK/T细胞淋巴瘤治疗目前治疗现状如何？
NK/T淋巴瘤，因为它整体的发病率是偏低的，在西方比较少见，在东方的话，在亚洲，在中国，在一些东亚地区相对比较多见。所以整体来讲，它的治疗的经验的积累还比B细胞要差很多。所以目前NK/T淋巴瘤的治疗里面，总体来讲是达成了一些共识，但是还不是说非常标准的一些治疗。比如说对NK/T淋巴瘤早期的话，目前认为主要还是靠放射治疗来解决问题，但是放射治疗也不够完美，现在要探讨加上化疗能不能提高疗效，这个目前也在探讨。
对于晚期的病人，主要还是采用以全身化疗为主，而且这个全身化疗目前感觉可能以含有左旋门冬酰胺酶的方案会比较好。当然，现在也感觉如果这些病人有效，在这些化疗有效的病人，后面年轻的病人、身体好的病人，如果加上移植，有可能会进一步体现提高这些病人的疗效。
Q4：NK/T细胞淋巴瘤治愈率多少？
NK/T淋巴瘤和其它淋巴瘤一样，用“治愈”这个概念，有时候挺难来定义什么叫治愈。因为我们医学更喜欢，治愈是用长期无病生存来代替治愈概念。但是我想，普通的非专业人士的话，用治愈概念还是可以接受的。对NK/T淋巴瘤，在过往的话，疗效是比较差，比较差的。因为我们对NK/T淋巴瘤的认识提高了，我们感觉知道它的生物学的行为是这个样子，所以我们目前所有的放疗和化疗的跟进、提高，我们发现疗效提高了。比如说对Ⅰ期的病人、Ⅱ期的病人，我们以放射治疗为主，辅以一定的化疗的话，五年生存率可以达到70%上下。如果是没有（高危因素），低危的病人，Ⅰ期的病人，甚至国外报告百分之八九十的病人可以长期生存，这个就可以相当于根治。但是对晚期的病人，对于全身转移，复发的病人，全身受累的病人，这个水平可能没有这么高。但是随着我们全身化疗的疗效的提高以后，其实我们看到，有越来越多的病人是长期生存，特别（是）有做了移植的病人，这种长期生存的比例在提高。
Q5：早期NK/T细胞淋巴瘤是先化疗还是先放疗,放疗上计量标准是多少？
NK/T淋巴瘤尽管不是很常见，但是经过这么多年的积累，国内国外的医生已经慢慢慢慢达成了共识。这个共识就是说形成了一个治疗的主流的意见，尽管可能中心与中心之间、医生与医生之间可能会有差别，但是这个主流意见应该是比较稳定的，没有太大的一个差别。比如说现在对早期的病人，大家都认为放疗是最关键的。它的做法就是跟普通的头颈癌有一些不太相同，比如说有一些NK/T淋巴瘤，它是黏膜型的，他看不到一个很典型的一个肿块，所以他治疗的时候，它的范围是比较特殊的，它跟普通头颈癌还不太相同。所以做放疗的时候，建议要到一些比较有经验的医院去治疗，或者是听比较有经验的医院的医生的建议来做。所以它整体来讲，这个放疗，除了范围，它的剂量也是有规定的，认为低于55GY，可能效果会比较差。但要如果明显高过它们，也可能没有获益，但毒性会太大，所以这是一个目前的共识。所以单纯放疗以外，也看到一些，如果有高危的因素，比如说有发烧的病人，EB病毒高的病人，或者有颈部淋巴结大的病人，单纯放疗其实效果是不够好、不够理想，他的五年生存率偏低，可能才50%左右。所以现在认为这个时候如果加上化疗，它疗效可能会更好一些。这关键的问题，要回答的就是，如果加上化疗怎么加，有两种形式来加化疗，一个传统的，学习头颈癌这种做法就是化疗跟放疗同时进行，结合在一起，一边化疗一边放疗，这种方法，它的杀伤力是很强的。但是它有一个问题，这个病人在将来的时候，他的放疗的副反应也比较明显，是它的一个弱点。但另外一个就是，在放疗之前做化疗，化疗如果效果非常好，全部消掉或基本消掉的病人，马上再三四个疗程做转入放射治疗，这个时候它疗效可能达到同样好的效果。但是它引起的副作用会比较小，像我们自己的目前比较倾向于推荐先做化疗，后做放疗。但是如果前面治疗化疗效果不够好的病人，我们还是建议做放化疗同时进行，这样的话可以弥补不足。
Q6：有上颚，或者颈部淋巴结侵犯的患者，先放疗还是先化疗？
其实这个问题就体现了治疗的一个精细的分期的问题，如果单纯是上颚这种疾病的话，它真正地我们叫IE期，这个是最早期的病人。这种病人的话，确实，如果单纯放疗，真是能够大部分病人，70%的病人都是有非常好的效果。如果有颈部的时候，你单纯放疗，刚才我也讲到，其实它的疗效不够理想，不够理想。所以这个时候，我们还要借助放疗以外的方法，比如说化疗。所以单纯上颚的，和上颚合并颈部的这样的病人的话，确实我们除放疗以外，我们要考虑加上化疗。化疗有些人是放到前面，（在）放疗前面，（或）和放疗同时，甚至有人放到放疗的后面。其实我个人认为放到后面是最不可取的，做完放疗以后你再做化疗，毒性很大，这个方法应该是比较不用的。要用的就是放疗同时进行，或者是放疗之前化疗，这个效果会比较好。当然，如果范围更大，超出刚才讲到的鼻咽和硬颚和颈部以外的话，这些病人基本上放疗就没有什么作用。
Q7：除了鼻型NK/T外的患者，要如何治疗？
NK/T淋巴瘤大部分病人是出现在鼻咽，上颚这些地方的一个情况，这属于比较早期的，往往的有发热，以放疗为主。但有少部分病人，他的发病是在鼻咽以外，比如说在肠道、在皮肤这些地方发现。所以这些治疗的话，它的生物学行为跟这个是不太相同的，跟鼻咽，所以它的治疗，虽然消化道也是Ⅰ期，但是它消化道不能做55GY的放射治疗，它是只能靠全身的化疗。其实NK/T淋巴瘤单纯靠化疗的话，面临的一个问题就是有可能复发率高。所以目前我们的一个想法，或者一个建议，有很多人支持这种观点，就是你在肠道，在鼻咽以外的淋巴瘤，假如你常规化疗结束以后，是不是要建议做移植来作为巩固治疗。所以我个人建议的话，如果结外肿瘤负荷比较高，消得又比较慢的，我是比较强烈建议这些病人，身体好的、年纪轻的一些病人，去尝试用自体移植作为巩固。当然，这个移植是有一定的毒性的，有些病人做不了。但我们有另外一个思路，比如说我们现在常规化疗治疗以后，我们能不能想到别的药物来做一些维持治疗，会不会改善它的疗效，其实目前我们也在做这方面的观察。目前的结论还没有非常肯定地得出来，我想将来迟一点的话，我们会有一些新的结果，观察的、研究的结果可以告诉到大家。
Q8：CHOP化疗方案适用于NK/T的治疗么？
其实我们NK/T淋巴瘤的化疗和其他的T细胞肿瘤淋巴瘤，其实它的治疗的经验更多于借助B细胞淋巴瘤，所以为什么我们提到NK/T淋巴瘤早年基本上国内外的治疗采用CHOP的方案，这个方案已经有四十多年的历史，已经治疗B细胞淋巴瘤，也使很多病人获得根治，是非常有名的一个方案。但是这个方案到了NK/T淋巴瘤这么特殊的（类型），这所谓特殊，就是这种炎症反应非常强烈的这种T细胞淋巴瘤。因为我们知道NK/T淋巴瘤基本上都有很强烈的发热、发烧，就是他的炎症因子分裂特别厉害的病人，这种病人往往他的NK/T淋巴瘤就是耐药的。所以CHOP这种方案做上去以后，效果并不是很好。所以一般情况下，现在都不太会主张用CHOP，可能我们认为CHOP是不好的方案，在NK/T淋巴瘤，应该选用别的方案，比如说含有左旋门冬酰胺酶的方案是比较可取的。当然也有人是用CHOP加上左旋，这个方案还可以，还是可以用的，但是目前也认为这种方案也不是一个最好的方案。
Q9：贵院如何治疗NK/T？
我们医院的淋巴瘤相对是比较多的，目前在国内的统计，可能是在一家医院里，我们可能是治疗，每年实际治疗病人数最多的一家医院，所以我们NK/T淋巴瘤相对也是比较多。所以我们NK/T淋巴瘤投入比较多的人力去进行了研究，最近几年也发表有二三十篇的，国内外发表了文章。所以我们自己慢慢慢慢积累了自己的一些治疗的特色，但总体我们的治疗的理念跟国外的理念是一致的，就是我们主要的思想、原则，跟国外的主流的治疗概念是一致的。也就是早期就是放疗为主，晚期或者复发的病人是以化疗为主，我们还是一样的。只是我们有一个特色，就是我们在治疗，化疗方面我们做了一些改进，就是说我们现在知道国外的最多人应用的方案，比如说SMILE方案，这是东亚地区的，和法国的ExpaMetdex，这三个药的方案。这些方案都是一些非常好的方案，目前看到它的疗效CR率，就是完全缓解率和有效率都比较高，生存期也不错。但是这个有一个问题就是，这些方案应用以后毒性偏大，所以病人基本上要比较长时间地住院。第二方面是由于大剂量MTX（甲氨蝶呤），所以它是要一个设备来专门检测这个毒性很大的MTX（甲氨蝶呤）的血药浓度，这个设备在国内，其实在发展中国家，并不是每个医院都有，如果不检测的话，是会对病人带来一些安全的隐患。还有就是因为它毒性大，住院时间长，在国外的这些SMILE方案的成本是明显地要重，就是比较昂贵。所以我们的理念就想找一个类似有效的方案，但是我们毒性会不会更小一些，这种方案其实是非常有意思。所以我们经过多年的一些积累，我们慢慢慢慢找到，如果我们一些左旋的方案，再加上吉西他滨，吉西他滨是一个单药，也是比较有效的，再加上一个草酸铂类的药物，它也是一个比较有效的方案。我们这样加在一起的话，我们三到四周里面才打针两天的时间，而且大部分的病人，如果剂量调节得好的话，基本上有超过一半的人，甚至三分之二的病人可以在门诊治疗。所以我们这个方案，P-Gemox的话，在我们的体会里面看到，确实这种方案跟国外现有的方案是同等地有效，但是它的毒性会比较小，比较简便，治疗成本比较下降。所以我们认为它是比较适合我们发展中国家，广大的NK/T淋巴瘤（患者）的一个方案。当然，我们还是要用科学的方法，把我们的方案跟国外的方案进行头对头地比较，我们现在正在做这个方面的研究，也许在三到五年以后，我们会拿出非常明确的一个数据，我们这个方案跟国外到底谁好谁坏，差距在哪里，共同点在哪里，将来会得出这样的结果。所以我们现在做法就是，在早期的病人，三到四个疗程P-Gemox，有效以后做放射治疗。晚期的病人就大概做五到六个疗程的P-Gemox方案，接下来有条件的病人做移植，大概这是目前我们医院大部分病人的一个整体的治疗的安排。
Q10：左旋门冬酰胺酶与培门冬酰胺酶有什么区别？
像我们治疗，化疗治疗NK/T淋巴瘤方案里，其实我们筛选以后发现，其实在单药最有效的药物就是左旋。当然，我们现在左旋，另外还有一个长效的，就是比较贵一点的（培门冬酰胺酶），普通的左旋比较老的、比较便宜的方案。普通的左旋和新的左旋（培门冬酰胺酶）、贵的左旋门冬酰胺酶（培门冬酰胺酶），其实现在在疗效上和它的毒性上是有差别的。当然，在中国可能它价格上有点差别。在国外它基本上是长效的、新的左旋（培门冬酰胺酶），代替了旧的、比较便宜的左旋，所以这个是一个，目前的一个现状。在毒性方面，我们普通的左旋它确实应用，反复应用以后，它会产生胰腺炎，还有产生肝的损伤，还有一些就是出现过敏的反应等等。还说现在过敏的这个病人可能用不了了，最好的药用不上，那未来的疗效肯定会受到影响。所以新的（左旋）（培门冬酰胺酶），我们用一个外壳包住这种老的药物里面以后，它的这个药物释放得很慢，在身体里面一次注射以后就可以达到一到两个星期的身体里面，这个非常好，稳定的一个血药浓度，这个对治疗是非常重要的。经过这样的一个处理的结果，我们看到，目前国内有大量的文章报告，它的毒性是下降的，比如说它的那个过敏反应下降，它的胰腺炎下降，它的肝的毒性也是明显地下降。而且病人因为注射的次数减少了，到医院的次数减少，其实相对来说，他综合的治疗成本是下降的。所以目前我们看到，这两个是有差别的。所以我们一般情况下，国外也都是一样，国内也是，在NK/T淋巴瘤治疗里面，我们会比较倾向推荐用长效的左旋（培门冬酰胺酶）。
Q11：门冬酰胺酶用药期间饮食需要注意什么？
普通左旋和长效的新的左旋，应用期间饮食方面的注意的建议，饮食管理，其实有很多文章，在这方面做了很好的深入的一个探讨。确实，我们看到普通左旋，刚才讲到它会有胰腺炎，它会有一些肝的损伤等等。所以基于这样的毒性的话，所以在一般的原则里面，都强烈建议，如果用传统的老的左旋的时候，基本上建议所有的病人要控制饮食，控制脂肪的摄入，控制蛋白的负荷摄入是非常重要的，这有助于减少普通左旋的这些上面提到的毒性。
但是到了现在新的长效左旋（培门冬酰胺酶）以后，我们看到，这些毒性的发生率，很严重程度都是下降的。那下降以后，我们观察我们的病人，实际上我们也没有很明确地建议他要（有）饮食的控制，但我们看到，其实这些不良反应的发生率，胰腺炎的这些发生率其实还是不太高，是非常地低，还是很安全的。但是我个人认为，还是认为有必要，即使是用新的长效左旋（培门冬酰胺酶），还是适当地来控制饮食，还是会有助于进一步减少它的不良反应。
Q12：哪些患者需要做干细胞移植？
可以说，造血干细胞移植是治疗淋巴瘤的一个非常重要的，也是可能最高端的一个治疗模式。所以对于早期病人来讲，他应该是不需要的。但是对于一些普通的方法、常规的化疗治疗效果不够好的病人，那我们也要考虑它，建议用这样的一个方法。比如说我们初步诊断的时候，第一次诊断就是一个晚期的病人，全身到处都受累的病人，在我们常规治疗结束以后，达到很好的缓解质量，全部消掉以后，我们这个时候来做是有意义的。如果对于复发的病人也同样，我们用一些常规的治疗，很完美地，取得很好的效果以后，我们再来考虑自体移植，这都是非常好。总体来讲，在移植层面，目前疗效比较确定，应用也比较简单，大多数病人能够承受得起，就是包括经济承受和身体的毒性的承受方面，自体移植是遥遥领先，遥遥领先的。但是异基因移植也有探讨，因为自体移植确实有它的一些复发率偏高的一个弱点，所以异基因移植慢慢慢慢也在NK/T淋巴瘤里面在尝试。但总体来讲的是，自体移植对晚期的病人、复发的病人是只要他身体比较好、比较年轻，我们都会建议他做，从现有的资料来看的话，是能够改善病人的一个远期的效果。但异基因不是标准治疗，目前还是处于一个探索的阶段，它毒性比较大，我们期望将来我们有更多的方法，来提高我们NK/T淋巴瘤治疗的效果。
Q13：做干细胞移植对患者有多大收益？
对，总体来讲就是这种治疗，移植是能够使一部分晚期的病人，（是能够给）复发的病人带来很好的生存的获益。
Q14：患者外周血ebv病毒拷贝数与预后是否有关系？
对于NK/T淋巴瘤有一个很有意思的，血清里面，如果我们检测他EB病毒的DNA拷贝数，我们发现它基本上很多NK/T淋巴瘤一诊断都很高，越高他预后是越差，在过往的一些研究里面。所以NK/T淋巴瘤EB病毒拷贝数，是一个对预后判断非常好的指标，所以已经在国内外的一些预后预测指标里面，都已经纳入进去。但是我要提醒的，如果EB病毒很高，预后不好的病人，你做了化疗以后，它的EB病毒在短期内，比如说两个疗程内降到正常的水平，这个病人的预后一点都不差。所以除了这些下降很快，如果它下降下不来的病人，做了化疗，肿瘤缩小慢下不来的病人，那预后还是比较差的。尽管你治疗前的水平不高，但是你还是预后比较差。所以我们这个要对疗效的判断、预后的判断，它不同的方案，它不同的病人还是有一些不同的。总体来说，EB病毒是非常好的一个指标，简单的指标，通过简单的抽血，就可以检测它的疗效，还有对它的复发、对它的预后作出判断。所以EB病毒的DNA，EB病毒拷贝数的检测，我们是建议病人两到三个月要查一次，甚至它某种程度可以代替CT、PET-CT的一些检测，这会带来很大的方便，甚至可以省了病人很多这种治疗观察的成本。
黄慧强 教授，主任医师 ，博导 中山大学肿瘤医院内科副主任 专长：恶性淋巴瘤诊断与治疗，特别是NK/T细胞淋巴瘤 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委， 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委，广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委， 广东省抗癌协会姑息专业委员会常委，中山大学血液研究所副所长，中国抗淋巴瘤联盟秘书长 | 
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