【专家说】PD-1抑制剂在淋巴瘤领域的应用

之家小编

                                                                                                   

【专家说】第七十八期 PD-1抑制剂在淋巴瘤领域的应用

【提示】本次采访涉及多个淋巴瘤亚型，视频时长26分钟

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Q1：PD-1的适应症

       PD-1、PD-L1的信号通路，实际上在很多肿瘤里面都有重要的作用。肿瘤药物的上市，因为注册的原因，会选择主要的适应症来完成注册并上市。国内的PD-1抑制剂主要是以霍奇金淋巴瘤、特别是难治复发的霍奇金淋巴瘤，和NK/T细胞淋巴瘤为主要适应症来完成注册并上市的。但是上市之后，不管是临床医生还是患者，都会探索它在其他淋巴瘤亚型里应用的可能性。这样创新型的药物出现之后，它的应用范围会越来越广。

       由于PD-1刚刚应用，经验还在不断地积累和总结当中。理论上讲，患者的PD-L1的表达水平高，更有可能对PD-1抗体有治疗反应，或者说效果比较好。但是实际上也会碰到一些患者的PD-L1表达水平不高的，使用PD-1之后也有非常好的效果。
       目前在临床上比较实际的做法是对一些特殊的瘤种，比如霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤，对PD-1抗体有明确疗效的亚型，实际上不以PD-L1表达水平的高低来决定是否应用这个药物，大多数难治复发的霍奇金淋巴瘤患者应用PD-1抗体后都有很好的效果。未来可能会发现有更灵敏、更有特异性的预测指标，能鉴别不同瘤种对PD-1治疗反应的个体化差别。

Q2：PD-1抑制剂的选择

      现在国内和国外厂家生产的PD-1，有各种不同的规格和厂家来源，每种产品在生产的工艺上都有一些不同。因为大多数的产品中，没有对单一的病种做过头对头的临床研究，所以医生会依据几个方面来选择。一个是从药物研发的结构方面，一个是临床应用的疗效方面，再一个是根据患者的实际反应方面。比如百济公司生产的百泽安PD-1抑制剂，经过了Fc段的改构，因此在效果上跟其他的PD-1产品可能有一些优势；另外从疗效上看，它对于难治复发的霍奇金淋巴瘤，治疗后的完全缓解率达到了62.9%，高于同类的PD-1产品。我们医生会根据不同的适应症、以及报道出来的或是在临床上总结出来的反应率，包括药物在结构上的差别，给患者选择合适的产品。      当然，由于PD-1抗体的特殊性，在临床上会有这样一个现象：患者使用了其中一个厂家的PD-1达到有效之后出现了疾病的进展，再使用另一个厂家的PD-1抗体，有一部分患者还会起到很好的效果，这是PD-1这个产品一个很特殊的情况。因为在其他类型的药物中很少有这种情况，也就是说，同类型的药物在使用其中一种品牌无效后，再使用其他品牌的还会再有很好的效果。

Q3：PD-1在复发难治霍奇金淋巴瘤中的应用

      总体来讲，霍奇金这个瘤种对PD-1、PD-L1的反应轴非常敏感。目前在临床实践中单药和联合应用的病例都有，要取决于患者之前的治疗方案。经过反复化疗再次进展的患者，我们判断他化疗的反应比较差，很可能会选择单药治疗；如果患者复发的线索比较早，对化疗还可能会有治疗反应，同时对后期治疗的深度、缓解的深度要求较高，后续还可能做移植这样的治疗时，可能会选择PD-1和化疗联合治疗。在实践中这两种方法都会有医生进行选择，这个跟患者的具体情况，包括中心对整个治疗流程的设计都有关的。目前PD-1也是难治复发的霍奇金淋巴瘤医保报销的适应症，但是所有的肿瘤药物，它都有从后线向一线不断推进的过程。

Q4：PD-1和CD30在初治霍奇金淋巴瘤中的一线应用

      霍奇金淋巴瘤一线应用PD-1有以下几个优势：第一，霍奇金的经典的初诊方案是ABVD，其中的药物特别是博来霉素对肺脏的功能可能产生比较严重的损伤，特别对于一些年轻患者，他们还有很长的生存时间，到了中老年一些心脏和肺脏的毒性会体现出来，这个时候如果能用一个有效的药物把博来霉素替换掉，可以避免远期毒性对生活质量的影响；第二个优势在于，肿瘤患者应用的细胞毒药物从广义上来讲，对身体所有的脏器都有毒害作用，如果想减低在治疗过程中化疗药物暴露的剂量，使用像PD-1抗体这样的无化疗药物来治疗可能安全性会有所提高；第三个优势，博来霉素在中国市场的供应一直不够稳定，经常有断货的情况。

在国外，一线应用CD30单抗替换博来霉素有相关的临床试验，一线应用PD-1替换博来霉素也有相关的研究。但是一线应用CD30还是PD-1这样头对头的研究是没有的。在国外CD30是一个应用时间相当长的药物，基本上应用于移植后复发的患者，首先应用CD30单抗进行解救；如果之后疾病再次进展的患者，会考虑应用PD-1。而在中国CD30是刚刚上市的，但我们先拿到了很多种类的PD-1，所以中国积累了大量的复发患者优先应用PD-1的病例，从实践上来讲，这个效果也是非常好的。至于这种顺序带来的疗效以及生存上的差别的研究还比较少，但是对于中国的患者来说，复发以后用PD-1解救，效果并不差。

Q5：PD-1在合并噬血细胞综合征的淋巴瘤中的应用

      噬血细胞综合征是比较凶险的，它的病因很多，有的是感染性原因，有的是自身免疫性疾病的原因。当然，对于肿瘤来说，特别是淋巴瘤也是一个主要原因，而且往往这种患者的预后是很差的。在治疗上一般主要是针对病因的治疗，另外就是加强支持治疗，比如输血，造血生长因子的支持；还有一个很重要的就是联合化疗，像VP-16、地塞米松这些为基础方案的化疗，包括免疫抑制剂的应用；还有一个传统的治疗手段就是异基因造血干细胞移植。

       这些治疗方法的特点就是侵袭性比较强，对身体的状态要求比较高，需要非常好的体能状态才能接受这种治疗，而且效果也是不尽理想的；而治疗的相关风险，特别是异基因移植的风险也是比较大的。所以现在在探索其它更安全有效的治疗办法，比如PD-1抗体在噬血细胞综合征中的应用，因为它跟EB病毒感染的关系是很密切的，但研究结果还不是特别清晰。
       另外，引起噬血细胞综合征的很多都是由于淋巴瘤，特别是NK/T细胞淋巴瘤合并噬血是非常常见的，所以非常容易想到应用PD-1抗体进行干预。不管是从理论上来讲，还是从医生探索的数据来讲，都是很有前景的应用。

Q6：PD-1在NK/T细胞淋巴瘤中的应用

      在NK/T这个瘤种里，很可能将来在一线里会减少化疗的成分，甚至会做无化疗方案。所以PD-1可能成为一个基础药物，它的地位可能会越来越靠前，应用的线索也会越来越向前。
      哪些患者建议优先使用？第一个就是对化疗耐受性比较差的，特别是年纪大、体能状态比较差的患者，没有办法耐受高剂量化疗的。比如前些年流行过一段时间的韩国的SMILE方案，这个方案的剂量非常大，几乎很少有人能坚持下来，甚至是年轻患者，随着小分子药物的出现，化疗的剂量并不是一个关键性的因素。
      第二个就是对生活质量要求比较高的患者，毕竟用化疗方案，对整个人的状态，包括一些脏器的损伤是比较大的，如果做无化疗方案，对这方面的影响是比较小的。
      第三个方面，就是那些比较有探索性的医生和患者，愿意接受这样新鲜的方案，毕竟相对于传统化疗，积累的经验和数据比较少。虽然它是很有希望的，但是如果患者愿意尝试新的治疗方法，他可能会成为第一批接受治疗的患者。
      复发难治NK/T细胞淋巴瘤是PD-1最初的几个适应症之一，它的治疗效果是特别突出的。NK/T细胞淋巴瘤传统上是用以培门冬酶为基础的方案，一部分患者会结合放疗，另外一些高危患者会做自体造血干细胞移植。
       复发后有各种各样的治疗方案，目前NCCN指南对于复发患者的首选方案推荐，除了临床试验以外，也会推荐PD-1抗体。从百济或者信达公司发表过的关于PD-1治疗NK/T细胞淋巴瘤已经注册的临床研究的数据来看，都显示PD-1抗体有很好的效果，总反应率基本上在30%~100%之间，像香港的匡教授的研究，七个患者达到了100%的有效率，当然也有一些注册的研究效果差一些。但总之一个抗肿瘤药物在复发阶段能有30%以上的效果，都是一个可以考虑的选择。

Q7：PD-1在纵隔大B细胞淋巴瘤中的应用

      纵隔大B细胞淋巴瘤是弥漫大B里一个特殊的类型，它不仅仅是解剖部位的特殊，从遗传背景可以看到它跟经典霍奇金在基因表达谱上有比较大的重叠，所以从起源上来讲，它可能跟霍奇金淋巴瘤有比较密切的关系。所以对霍奇金淋巴瘤有效的药物，对纵隔大B观察到效果也非常好，明显好于其他类型的弥漫大B细胞淋巴瘤。

      具体到PD-1这个抗体来讲，PD-L1或L2的配体上，其编码的基因在9号染色体短臂的二区四带上。在原发纵隔的弥漫大B淋巴瘤中，这个染色体区间有很多异常，包括断裂、重排和突变。因此从理论上来讲，PD-1抗体对于这个类型的淋巴瘤的效果非常好，实践中也是如此。对于整体的弥漫大B来讲，对PD-1抗体的效果一般；但对于纵隔大B来讲，它的有效率高达45%。

       对于难治复发的患者来说，PD-1对其有接近50%的有效率，应该是一个非常好的选择，如果能够做一个联合治疗，可能效果还会有提高。各种指南，包括NCCN指南以及国内的一些共识来看，PD-1对复发的纵隔大B患者是一个比较重要的推荐。

Q8：PD-1在中枢淋巴瘤中的应用

     有专家在做这个尝试，也有成功病例的报道，如果效果好可能有以下几个原因，一个是PD-1抗体对透过血脑屏障还是有一定的作用，另一个是中枢的弥漫大B在基因表达的背景上，是不是有一些特别的标志，或者有异常的表达，能够使它对这一类治疗更加敏感。一个取决于PD-1本身的作用，另外一个可能跟它同时应用了其他药物有了协同作用的关系，这方面可能需要一些数据的积累，包括一些成功案例的总结。

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祝福所有的病友能够早日康复，重归正常健康的生活。