弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子分型

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一组生物学高度异质的肿瘤，如何基于生物学、特别是遗传学特点对这类肿瘤合理区分亚型，在揭示生物危险度的同时，还能指导临床精准治疗，是当今淋巴瘤诊治的热点话题之一。以下就近年来DLBCL分子分型进展作一简介。
首先我们看一下DLBCL分型的进展

20年前，Staudt团队率先报道了非特指型DLBCL根据其基因表达谱特点可以分为GCB和ABC亚型以及少数不能分类的第三型，总体而言，GCB亚型的治疗反应和预后要显著优于ABC亚型。

相比GEP，免疫组化方法可及性较高，一定程度上也能揭示肿瘤细胞起源，但免疫组化“两分法”的结果判读因不能识别第三型而影响结果的精确性。

某些低密度基因表达分析平台，例如：利用NanoString设备对20个基因加以检测的Lymph2Cx方法的检测结果，能够在较高水平对应于GEP结果。

最近，某些基于qPCR方法对有限数量基因表达加以检测的尝试显示了和GEP结果较高的一致性，且实验操作相对简易，有望成为DLBCL分子分型诊断的新兴工具。

随着实践的深入，人们发现DLBCL的GCB和ABC亚型内部也存在异质性，仅凭COO分型，不足以解释形形色色的治疗反应差别。科学家们随后认识到DLBCL的生物学异质性，不仅受到其GEP表型影响，更可能直接取决于与发病机制直接相关的各种遗传学异常。

2018年，Staudt团队和Shipp团队分别利用全外显子、全转录子测序、DNA拷贝数分析以及靶向扩增子测序等技术，发现DLBCL根据其基因突变、易位以及拷贝数异常等特点，可以分为不同的遗传学亚型。

Staudt团队提出DLBCL包括MCD型（以MYD88L265P和CD79B共突变为特征）、BN2型（BCL6融合及NOTCH2突变）、N1型（NOTCH1突变）以及EZB型（以EZH2突变和BCL2易位为特征）这四个基因亚型。基因亚型是独立于国际预后指数之外的预后因素，BN2和EZB型预后较好，而MCD和N1型预后较差。

Shipp团队提出DLBCL可以分为五个分子亚型，包括Cluster1-5，其中，C1、C3和C5分别对应于Staudt团队提出的BN2、EZB和MCD型，而C2则以TP53突变/缺失为特征，多数预后不佳，C4则是相较C3发病机制和预后有所不同的另一组以GCB表型为主的肿瘤，其预后显著优于C3。

最近，Staudt团队对其四型分类作了更新，新增了A53（对应于C2）和ST2（以SGK1和TET2突变为特征、GCB表型为主的肿瘤）两个亚型。为体现双打击淋巴瘤基因表达印记特征，根据MYC基因有无异常将EZB进一步分为EZB-MYC+和EZB-MYC-两个亚型。基于这七个亚型，作者还提出了DLBCL基因亚型的概率分类工具（LymphGen算法），发现63.1%的肿瘤可以明确其基因亚型。

我们再来看一下分子分型的临床、病理意义及应用展望

基因表达和基因异常从两个不同的维度描述了DLBCL的发病相关机制，结合二者能够较好地解释肿瘤的生物学异质性及治疗反应的差别。

同样是GCB（例如：EZB和ST2）或ABC（例如：MCD和BN2）型肿瘤，由于基因亚型的不同，预后显著不同，反之亦然，在表达谱构成较为复杂的BN2和A53亚型中，COO亚型的不同也同样有着显著的预后相关性。

基因分型的意义更体现在能指导精准治疗，例如，牵涉到BCR依赖的NF-κB信号通路的遗传学病变（包括MCD、BN2、A53等）就可以尝试伊布替尼等BTK抑制剂治疗，牵涉到PI3K通路的亚型（包括MCD、BN2、ST2、EZB等）可以尝试PI3K抑制剂干预，EZB型可以试用EZB抑制剂，而BCL2抑制剂则可以试用于MCD、BN2、EZB等亚型的治疗。

基因分型还和传统的淋巴瘤病理分类密切相关，例如原发性中枢神经系统（CNS）DLBCL，原发于乳腺、睾丸、肾上腺等部位的DLBCL以及腿型原发性皮肤DLBCL和血管内大B细胞淋巴瘤，在基因表型上多呈MCD亚型，此类发生于免疫特许部位的肿瘤有着相似的免疫逃逸机制，这些以结外部位累犯为主的MCD型病变常倾向在其他免疫特许部位（例如：CNS）播散/复发，分子亚型的鉴定有利于及早制定诸如CNS预防的干预策略。

毋庸讳言，DLBCL的分子分型、特别是近年来刚提出的基因分型作为新生事物，还有待于更多的实践加以验证。无论是Staudt团队提出的七分法还是Shipp团队提出的五分法，都不能涵盖所有的DLBCL病例，我们需要积累更多自己的数据对前人的发现加以验证和补充。

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