【专家说】儿童霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗

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【专家说】第七十四期 儿童霍奇金淋巴瘤的诊断和治疗

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Q1：儿童霍奇金淋巴瘤的临床表现

儿童霍奇金淋巴瘤主要的临床表现，是以淋巴结肿大为主，多数患者都有淋巴结肿大，而且多数也是以淋巴结跳跃式转移为主，不像非霍奇金是血行转移为主。一般都是一组淋巴结肿大、再跳跃到下一组。但是霍奇金淋巴瘤本身也可以出现结外侵犯，尤其是进展期的患者，也可以出现肝脏、肺部的侵犯，还可以出现骨骼的侵犯。

另外一个重要的表现就是B症状，比如发热、体重下降、盗汗等。出现了B症状提示对预后有不良影响。

Q2：儿童霍奇金淋巴瘤的治疗效果和影响预后的因素

儿童霍奇金淋巴瘤的疗效一般好于非霍奇金淋巴瘤，它整体的疗效在过去以化疗为主的方案5年无事件生存率达到了90%以上，像北京儿童医院过去10年的疗效能达到94%，我们视为治愈了。低危的患儿是采用以化疗为主的方案，中高危的患儿采用化疗联合受累野的小剂量放疗可以达到这样的疗效。

  儿童霍奇金淋巴瘤是根据不同的危险因素进行分层治疗，分为高中低危。那么高危因素有哪些？首先是分期，进展期的霍奇金淋巴瘤有内脏侵犯的就被认为是IV期；另外B症状也是一个预后不良因素；还有巨大瘤灶的，各个中心对巨大瘤灶的定义不太一样，目前比较普遍的定义是单个肿瘤直径＞6公分，或者是成团的淋巴结的范围直径＞10公分就称为巨大瘤灶；还有一些患儿伴有EB病毒感染或者存在免疫缺陷的，预后会更差一些。
Q3：治疗前应完成哪些检查
首先是确诊的检查，最主要的就是病理检查。发现了肿大的淋巴结也好，发现骨破坏也好，要想办法取材做病理，而且提倡多家会诊或者叫中心会诊，比如几个有经验的病理学家会诊后的意见是一致的，那么这个病理才能明确。特别是经典霍奇金淋巴瘤，它本身是在很多背景细胞下面，有一些大细胞是肿瘤细胞，在做免疫组化染色时极容易把背景细胞当成肿瘤细胞，这样就容易发生错误，所以一定要找有经验的专家做病理学的会诊。

除了病理检查以外，有一些影响预后的基因学检查是要做的，有些基因的检测不光是对诊断有意义，对预后判断也有意义，而且还能看到治疗的靶点，比如PD-1，如果做了，那么将来考虑PD-1治疗时，它的强表达是比较好的选择。

     除了上述检查以外，建议完善分期以及对不良预后因素的评估，包括影像学的检查。影像学的检查除了B超、CT以外，现在比较主张在治疗前做PET/CT，比普通的影像学检查可以多发现10%~15%的阳性部位，能够使分期更准确。特别是肺部的一些表现，有时候和炎症很难鉴别，但通过PET/CT就可以比较准确地定位到底是不是瘤灶。因为不可能对所有的部位做病理，那么PET/CT对诊断和分期都很有帮助。
Q4：初治方案的选择

霍奇金淋巴瘤有几十年的治疗发展史，目前仍然是化疗联合放疗为主的治疗方案。从原来的单一放疗，发展为单一化疗，再发展为化疗和放疗联合治疗，使治愈率逐渐提高。这样的方案曾经达到比较好的疗效以后，又发现经过放疗的患者，以及使用大剂量毒性药物的患者远期出现了严重的毒副作用。所以现在主张的化疗是一个比较有儿童特点的化疗组合，跟成人的化疗方案是不同的。要强调的是，他是小孩而不是小大人，跟成人的用药一定是不同的。不仅要考虑现在缓解能够达到治愈，还要考虑远期没有太严重的毒副作用。比如说COG（美国儿童肿瘤协作组）三十年来采用的方案其实已经达到了很高的治愈率，但二三十年后发现这些患者由于使用了一些烷化剂药物，发生了不能生育、心脏早衰、第二肿瘤等。

     哪些药物引起的远期毒副作用比较大呢？比如过去使用的氮芥现在已经被淘汰了，比如甲基苄肼连续使用六周以上就会对远期生育有影响。但是如果不用这个药复发率就会增加，所以给它做剂量限制。比如在整体的高危方案中，只用两周甲基苄肼这一类药物，既减少了复发率又提高了疗效，还没有远期的副作用；还有蒽环类的药物，对心脏的远期毒性比较大，方案里也做了限制，剂量是比较低的，6个疗程的方案中只有1~4个疗程是含有蒽环类药物的；还有就是放疗，过去说放疗远期的毒副作用较大，会引起第二肿瘤的发生，后来把放疗去掉了，用加强化疗不放疗的方式，结果发现去掉放疗后，复发率还是明显地增加了。后来在探索中发现，对受累野进行精准的低剂量放疗配合化疗，既保证了疗效又大大降低了远期的毒副作用，而且放疗的总剂量建议在18~20Gy为好，儿童最好不超过25Gy。
Q5：疗效评估的时机及方法
在淋巴瘤的治疗当中，特别是霍奇金淋巴瘤，对瘤灶的评估是非常重要的。一般是每两个疗程做一次评估，成人一般用PET/CT来做，儿童不主张那么密集地做PET/CT，一般两个疗程后用普通的影像学检查看对治疗的反应。这个时候，低危患者的瘤灶的缩小程度应为75%以上，中高危患者的瘤灶缩小程度应为50%以上；四疗程后再评估的时候，要求中高危患者的瘤灶的缩小程度要达到75%以上，低危患者的瘤灶应完全消失；中高危患者完成六个疗程之后达到完全缓解的情况下再做受累野的放疗，这也是一个评估的节点。

评估的内容一般要根据不同的部位来选择不同的影像学检查手段。比如胸部主张用CT或者增强CT做评估，中枢的肿瘤比如颅脑或颅脑附近的、脊髓占位或脊柱附近的主张用磁共振做评估，全身多发的可以考虑用PET/CT做评估，这对于瘢痕灶还是瘤灶也可以得到比较好的鉴别。

Q6：放疗的选择适应症及注意事项

     对于淋巴结内或者是受累野的低剂量放疗，对远期脏器功能和生长发育的影响不是特别大。如果是骨骼的放疗会影响患儿的生长发育；邻近器官的放疗，比如腹股沟区可能会影响生育；肺及纵膈的放疗可能会影响肺功能及心脏功能，十几年、二十几年之后可能引起第二肿瘤。所以现在不主张扩大野和高剂量的放疗方式，尤其对于儿童。

Q7：治疗后的随访频次
化疗一般是6-8个疗程，如果6疗后没有完全缓解可能会延长至8疗，再联合放疗。放疗结束后做检查没有什么合并症就可以停药。

主张是结疗后1~2年内至少每3个月完成一次复查，2年以后的情况就会比较稳定，可以半年复查一次，4~5年的患者可以延长复查时间，比如1年左右复查一次。时间越长，安全系数就越高，所以间隔就可以延长。

Q8：复发难治性儿童霍奇金淋巴瘤的治疗建议
霍奇金淋巴瘤的治愈率是很高的。虽然有百分之九十几的治愈率，但仍然会有百分之十左右的患者会复发。它不像非霍奇金有些类型进展那么快，还是有机会治疗的。

首先可以考虑二线化疗，比如过去认为毒性比较大的药物，对霍奇金的疗效是非常好的。一旦复发进展成为难治性的，可以考虑应用。比如BEACOPP、成人的ABVD，都可以作为二线的治疗方案。仍然能有一部分患儿能够再次达到缓解。

如果经过化疗这类患儿缓解情况不佳的时候，目前也有靶向药物的治疗。霍奇金淋巴瘤在病理学上有明确的CD30阳性表达，那么针对CD30这个靶点的BV药物应用得也比较多，对难治复发的霍奇金淋巴瘤有较好的疗效，很多文献报道成功率是很高的。

再有就是PD-1的应用。可以认为它是一种靶向治疗，也可以更深层次地理解它是一种免疫治疗，通过解救和释放被肿瘤细胞缠死的淋巴细胞，恢复其对肿瘤细胞的杀伤作用。目前PD-1在霍奇金淋巴瘤特别是在EB病毒阳性的霍奇金淋巴瘤中的表达是很高的，所以应用PD-1的疗效也会很好。现在也有文献报道用PD-1的维持来取代放疗。现在PD-1上市的时间还比较短，在儿科的应用也不多，经验也不多。

除了以上治疗之外，对于难治复发的患儿，在化疗以后也可以考虑做自体造血干细胞移植。如果患儿存在免疫缺陷，尤其伴有嗜血或者淋巴增殖病的，要考虑做异基因造血干细胞移植。用异体的骨髓取代和重建自身的免疫系统，达到根治的作用。

Q9：专家对你说

儿童霍奇金淋巴瘤是一个高治愈性的肿瘤，通过化疗及局灶的受累野低剂量放疗可以使90%~95%的患儿达到治愈。儿童霍奇金淋巴瘤治疗的方向不仅要提升治愈率，还要关注儿童远期的生存质量，要尽量减少毒副作用。所以整体来讲，霍奇金淋巴瘤患儿一定会有一个高治愈性和高生存质量的治疗效果。

坚强的艺

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