张明智教授：免疫治疗时代之淋巴瘤治疗概要

繁花似锦6666 · 发表于 2020-10-14 18:20:19

Q1：我们正在进入一个使用免疫疗法治疗淋巴系统恶性肿瘤的时代，尤其是针对一些复发或难治的淋巴瘤类型。请您结合临床经验，谈谈淋巴瘤免疫治疗在中国的应用情况。
张明智教授：对于淋巴瘤的免疫治疗，首先是针对CD20靶点（如利妥昔单抗和汉利康），利妥昔单抗已应用了十几年，可以说CD20单抗的出现，改变了淋巴瘤治疗的历史。过去以化疗为主，但很多肿瘤容易继发耐药，而免疫治疗可以协同化疗，增强化疗的疗效。比如，化疗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的5年生存率为45~50%，联合免疫治疗后，5年生存率可以达到70%~75%。
由于免疫治疗和化疗是两个不同的概念，免疫治疗针对肿块较小或者肿瘤细胞数量较小的肿瘤效果最好，它可以清除所有肿瘤细胞，直至最后一个肿瘤细胞。所以，免疫治疗能够清除微小残留病变，提高治愈力，达到彻底治愈；而化疗对肿瘤负荷较大的效果较优，它能杀灭敏感的肿瘤细胞，比如肿瘤的ki67为30%，说明仅30%的肿瘤细胞对化疗敏感，而70%的不敏感。化疗后敏感的肿瘤细胞被杀灭，剩下的是耐药细胞，但这部分肿瘤细胞仍然可能对免疫治疗有效。因此，化疗和免疫治疗取长补短，相辅相成。

除CD20单抗（包括国产CD20单抗生物类似药），还有一些抗体偶联药物（ADC药物），例如针对CD30、CD20等的抗体偶联药物，如CD30桥接 MMAE（甲基奥瑞他汀E）的ADC药物，MMAE的抗肿瘤作用非常强，可以阻断肿瘤细胞的增殖分裂，通过CD30直接进入肿瘤细胞从而将肿瘤细胞杀灭。目前这类抗体偶联物即ADC药物很多，不仅应用于淋巴瘤领域，在实体肿瘤（如乳腺癌等）也都有所应用。

第三，双抗，即针对两个靶点（如CD19/CD22、CD3/CD20），双抗的有效性更高，若其中一个靶点脱落或发生改变，另一个靶点也会发生作用。

第四，疫苗，虽然目前还存在一些问题尚未在临床上大量开展，但疫苗是非常有前景的药物。

CAR-T治疗也属于细胞免疫治疗，这类研究现在如火如荼、方兴未艾，在B细胞淋巴瘤上已显示出很好的疗效。

Q2：此次您带来了“自体CD7-CAR-T细胞用于治疗复发/难治性T急性淋巴细胞白血病 /淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）”的讲课，目前CAR-T治疗靶点很多，以CD19最多，还有CD22等，能否分享下CD7靶点的独到之处？
张明智教授：CAR-T治疗的理想靶点，即在正常的组织不表达或表达微弱但在肿瘤细胞高表达且稳定。CD7就符合这样的标准。我们对100多例正常组织（即手术以后的正常组织）进行CD7检测，发现其在正常组织几乎不表达或在某些正常组织低表达，因此，CD7作为靶点就可以避免在CAR-T细胞治疗后对正常组织细胞（如脑部、心脏、肺、肝、肾）造成影响。
第二，有些抗原能够激发免疫反应，但有些抗原无法激发免疫反应，因此，做基础研究的工作人员以及研发公司等花费了大量人力、物力、财力，选择一个靶点后，还需将抗原提取出来，再进行体内外的免疫反应，证明该抗原可以激发免疫反应。

第三，不同抗原激发免疫反应的程度也不一样，需要进行一系列的实验，在几十甚至上百个抗原抗体反应中甄别筛选出高效的抗体从而制作CAR-T，再进行临床试验。这次我们报道的就是经过甄选出的高效的CD7 CAR-T，具有较高的肿瘤杀伤力。

T细胞淋巴瘤较B细胞淋巴瘤的靶向治疗方案不同：利用T细胞改造得到的CD7-CAR-T细胞能够攻击T淋巴瘤细胞，但同时CD7-CAR-T细胞之间也会自相残杀。与我们合作研发的博生吉公司通过先进的技术方法（如纳米抗体技术、细胞内内质网锚定技术等）阻止CAR-T细胞表面表达CD7，以此保证输注的CAR-T细胞能够专一地攻击肿瘤细胞，杜绝CAR-T细胞间的自相残杀。

另外，筛选正常T淋巴细胞作为CAR-T细胞载体时，我们以CD4、CD8阳性T淋巴细胞制作CAR-T，而T-ALL/LBL肿瘤细胞一般不表达CD4、CD8，利用这一特性，精准提取正常T细胞，避免肿瘤T细胞被制作为CAR-T回输造成污染。

Q3：淋巴瘤免疫治疗前景好，您能谈谈免疫单药治疗和免疫联合化疗的优缺点吗？
张明智教授：免疫治疗能够清除最后一个肿瘤细胞，但是，免疫治疗仅对于肿瘤细胞较少、肿块较小（1~3cm）或血液中的少量肿瘤细胞能够发挥作用。对于肿块较大、肿瘤细胞较多的肿瘤，其作用反而有限。而反观化疗，只要对化疗敏感的肿瘤，肿块越大，效能越大。肿瘤较小的往往需要免疫治疗来发挥作用。化疗将敏感的、大肿块的肿瘤细胞迅速杀死后，剩下的可能都是耐药细胞，免疫治疗可以将残存的肿瘤细胞杀灭。因此，化疗联合免疫治疗，可以取得1+1>2的效果。

另外，大部分肿瘤有表观遗传学的改变，如甲基化、乙酰化表达，这就可能改变肿瘤的特性，造成化疗耐受性。因此，如果首先给予抗甲基化或抗乙酰化药物（表观遗传学药物），再进行化疗，之后再联合免疫治疗，临床上的获益是很显著的。也就是说，化疗+免疫治疗+表观遗传学药物的治疗方案是合理的。

至于CAR-T细胞治疗的应用，CAR-T治疗可以产生很多T细胞，但如果被PD-1/PD-L1高表达抑制，CAR-T细胞无法最大限度地发挥作用，因此要使用PD-1抑制剂来“解放”CAR-T细胞。正常情况下T细胞为什么不会对肿瘤细胞发动攻击呢？是因为有PD-1/PD-L1高表达导致了免疫逃逸作用，如果应用PD-1抑制剂解除免疫逃逸，就能够使后续的PD-1抑制剂免疫治疗以及CAR-T细胞治疗发挥最大的作用。因此，免疫增强剂（IL-2、疫苗等）+ PD-1抑制剂、PD-1抑制剂+CAR-T细胞的治疗方案也是绝佳的搭配。

还有异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植的移植物抗肿瘤也是一种免疫治疗。

总之，常用的治疗淋巴血液肿瘤的手段有化疗、放疗、免疫治疗、表观遗传学药物治疗、CAR-T细胞治疗以及造血干细胞移植等。怎样合理、综合、有序、科学的应用化疗、免疫治疗、表观遗传学药物治疗、CAR-T细胞治疗和造血干细胞移植治疗，而非将这些治疗手段随意堆积应用，是临床医生面临的挑战。科学合理的进行综合治疗，才能使患者取得最大的疗效，提高淋巴瘤治疗的有效率，造福广大淋巴瘤患者。

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