钱文斌教授：CAR-T治疗B细胞淋巴瘤进展与展望

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B细胞淋巴瘤是目前最为常见的非霍奇金淋巴瘤类型，近年来随着CAR-T疗法的兴起，该治疗也逐渐在B细胞淋巴瘤中得到了应用。本次会议中，钱文斌教授结合目前国内外研究，就CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的进展做了阐述。

钱文斌教授提到，通过与真实世界研究对比，CAR-T疗法的带来的总生存期（OS）较为可观，且无明显不良毒副作用。钱文斌教授主要围绕第二代CD19-CAR-T的应用，第二代CD19-CAR-T联合PD-1/PD-L1单抗的应用，以及双靶点CAR-T的临床研究进行详细讲解。

第二代CD19-CAR-T的临床研究

第二代CD19-CAR-T治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的临床研究

发表于新英格兰杂志上的一篇研究，纳入了先前经过酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的MCL患者，观察到治疗总反应率（ORR）达93%，完全缓解（CR）率为67%，12个月的无进展生存（PFS）率和OS率分别是61%和83%（图1）。研究中应用的KTE-X19是一种研究性、自体、抗CD19-CAR-T细胞疗法，采用了包括T细胞筛选和淋巴细胞富集在内的技术，并且共刺激分子CD28在其中发挥了重要作用。


图1

第二代CD19-CAR-T治疗惰性淋巴瘤的临床研究

现有研究CD19-CAR-T用于滤泡性淋巴瘤（FL）显示持久完全缓解：FL患者缓解率高达88%，且所有缓解患者保持缓解长达3年；另外转化滤泡性淋巴瘤（tFL）患者中部分达到CR的患者显示持久缓解；而且接受治疗的患者整体耐受性良好，未出现严重的神经毒性，目前该研究已筹备相应II期研究（图2）。


图2

钱文斌教授还向大家介绍了ZUMA-5的研究，该试验对比了CD19-CAR-T对于FL以及黏膜相关淋巴瘤（MZL）的疗效。同时纳入复发/难治的FL以及MZL患者，予CD19-CAR-T治疗，中位随访15.3个月后，观察到所有患者的中位PFS为23.5个月，12个月的OS率为94.3%（图3）。并且治疗过程中仅2名FL患者出现5级治疗相关不良反应，其余患者对治疗耐受较好（图4）。


图3


图4

第二代CD19-CAR-T联合PD-1/PD-L1单抗的应用

基于PD-1/PD-L1单抗的特殊作用，有研究者担心CD19-CAR-T与之联合会增加细胞因子风暴的风险，但是结合目前的研究结果，钱文斌教授认为，CD19-CAR-T联合PD-1/PD-L1单抗仍然有望得到进一步的应用。已有学者开展CAR-T联合PD-L1单抗治疗复发/难治侵袭性淋巴瘤的临床研究，试验中应用度伐利尤单抗（Durvalumab）患者，经过中位随访3个月后，有79%达到CR，其中有64%在首次评估时即达到CR，82%的患者直到最后一次随访仍然保持CR状态（图5）。


图5

ZUMA-6研究联合了CAR-T与阿替利珠单抗治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），同样显示出良好的治疗反应：ORR为75%，其中46%达CR，并且在治疗末有3名患者由部分缓解（PR）转为CR，1例患者由疾病稳定（SD）转为CR。约10%的患者出现3级以上治疗相关不良反应（图6）。因此结合上述研究，钱文斌教授认为，CD19-CAR-T联合PD-1/PD-L1单抗，在治疗复发/难治的B细胞淋巴瘤方面，显示出很好的效果，在今后的治疗当中，可以进一步考虑此方案。关于治疗过程中的晚期转化，可以通过聚合酶链反应（PCR）检测患者体内CAR-T细胞的动态变化，进一步研究探寻作用规律。


图6

双靶点CAR-T的临床研究

今年发表于Blood杂志上关于CD19联合CD20-CAR-T治疗DLBCL的临床研究显示：双靶点治疗DLBCL的CR为50%，中位PFS和中位OS分别为9.9 个月和18个月。钱文斌教授认为双靶点可以增强肿瘤杀伤作用，因此治疗效果会在单药的基础上更加强效。另有CAR-T联合PD-1单抗治疗淋巴瘤临床研究(AUTO3)：CD19联合CD20-CAR-T治疗复发/难治DLBCL，随后进行PD-1单抗治疗的临床研究。该研究在应用双靶点CAR-T的基础上，将抗原进行人源化，同时联合免疫检查点抑制剂，提高了靶向作用的精准性，并使得肿瘤杀伤作用更为持久（图7）。


图7

钱文斌教授指出，尽管CAR-T治疗B细胞淋巴瘤目前已有一定程度的进展，但是未来临床应用还需进一步探索，而且CAR-T治疗肿瘤的过程中仍有待战胜一系列的挑战与未知。目前来看，通过优化靶点，例如双靶点治疗，将抗原人源化，进一步改造CAR-T以启动自杀基因，以及联合应用免疫检查点抑制剂，都有望进一步提高CAR-T治疗的疗效。


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