【专家说】霍奇金淋巴瘤治疗的免疫靶向治疗应用

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【专家说】第七十二期

本期主题： 霍奇金淋巴瘤治疗的免疫靶向治疗应用

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Q1:霍奇金淋巴瘤的概述

A：霍奇金淋巴瘤是来源于淋巴组织的恶性肿瘤，可发生于淋巴结内或淋巴结外，多数原发于淋巴结内，预后较好。从流行病学来分析，欧美的霍奇金淋巴瘤发病率占淋巴瘤的30%左右，约3/10万；我国霍奇金淋巴瘤的发病率稍低，占淋巴瘤的10%左右，约(1.4~6.5)/10万；从发病年龄分析，在我国发病年龄多在30~40岁，且男性多于女性；从诊断分期分析，约有1/3的患者在初治即为晚期。局限期的治愈率可以达到85%~90%左右；而进展期的复发率在20%~30%左右。

Q2:影响霍奇金淋巴瘤预后的因素有哪些？

A：和预后有密切相关性的因素首先是年龄因素。年龄因素在各类肿瘤里都属于独立的预后因素，一般来讲大于或等于50岁是一个界限；第二个因素是分期，Ⅰ期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅳ期预后是有差别的；第三个因素是患者是否有大肿块，大肿块的定义存在一些争议，大多数医生定义为肿块直径大于7公分属于大肿块范围。还有一些其他因素比如是否有B症状、血沉是否增快等，对预后都有一定的影响。

Q3:复发难治霍奇金淋巴瘤的定义

A：难治是指在初治时没达到好的缓解状态，也就是大家常说的PR或者CR；复发是指达到完全缓解但超过两个月后出现复发。而复发分为早期复发和晚期复发。初治后达到CR，但缓解率小于1年，即早期复发；初治后达到CR，但缓解率大于1年，即晚期复发。这两者在治疗上有所区别。晚期复发的霍奇金淋巴瘤患者，对化疗的敏感性要强于早期复发的患者，而且原来使用过的方案还是可以再次使用；早期复发的患者，复发后再使用原来的方案就不合适了。

Q4:PD-1单抗的作用机理与疗效如何？

A：霍奇金淋巴瘤有非常复杂的免疫微环境，与非霍奇金淋巴瘤不同，其肿瘤细胞周围有大量的免疫细胞，比如淋巴细胞等，在这些免疫细胞里有一些免疫的抑制细胞，可以抑制人体的免疫功能，PD-1单抗与肿瘤的PD-L1结合后，可以激活免疫系统，从而达到让免疫系统去杀肿瘤细胞的目的。

简单通俗来讲，人体的免疫系统是一个平衡状态，它有油门也有刹车，如果把刹车踩得太狠，就属于免疫抑制的状态；如果油门给得特别狠，就属于过度免疫的状态。霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤组织周围是免疫抑制占了上风，这个时候把刹车松开，也就是用PD-1单抗去激活人体的免疫系统。

Q5:PD-1单抗在霍奇金淋巴瘤中如何应用？

A：在临床使用当中，要结合患者的情况具体分析。是单药使用，还是联合使用？是联合化疗，还是联合靶向药物？如果是初治的高危患者，可以选PD-1单抗联合化疗治疗，比如PD-1单抗联合AVD方案；如果是复发难治的年轻患者，可以尽快达到完全缓解的状态，或者如果接受了自体移植后还有长期生存的机会，比较推荐联合使用；如果是复发难治的老年患者，不能耐受其他的治疗，可以选择PD-1单药治疗；如果是已经取得了比较好的疗效，但是具有高度复发风险的患者，在维持时也可以选择PD-1单抗的单药应用。

Q6:在治疗前进行了全面评估，发现患者有一些不良的预后因素，是否推荐在一线治疗联合免疫靶向治疗？

A：霍奇金淋巴瘤的一线治疗本身效果就不错，因此在各个指南并没有推荐新药在一线的应用。但是现在有小样本的探索表明在一线治疗中免疫靶向治疗药物用得越早，疗效也越好。而目前的免疫靶向治疗，在霍奇金淋巴瘤里应用比较多的就是PD-1单抗和CD30单抗。

在一线治疗中使用免疫靶向治疗药物有以下几种情况。一是应用于老年患者，本身的体能状态比较差、对化疗耐受性比较差，在一线治疗中可以使用这些新药的联合，或可以完全使用Chemo-free药物：比如PD-1单抗联合CD30单抗；第二是高危患者，初治时本身有高危因素，如果使用一线治疗可能疗效不是那么理想，也可以选择新药的联合。

Q7：目前霍奇金淋巴瘤患者存在博来霉素缺药的情况，有些用替代药品，有些提前加用了PD-1单抗，这种方案是否可行？有无数据显示疗效更佳？

A：有临床研究表明，在一线治疗时使用PD-1单抗联合AVD治疗的疗效很不错。2019年JCO发表过一篇文章，使用纳武单抗单药序贯AVD的联合方案，治疗晚期的经典型霍奇金淋巴瘤患者。此研究一共纳入了51例初治的Ⅲ、Ⅳ期以及Ⅱ期伴有大包块的经典型霍奇金淋巴瘤患者。先给予两周一次共4个周期的纳武单抗，再给予 6个周期的AVD方案治疗。纳武单抗给予4周期后进行了评估，独立评审委员会研究者评估有18%的患者达到了CR状态；联合化疗2周期后CR率达到了51%；治疗结束后客观缓解率（ORR）达到了84%，CR率达到了67%，取得了非常好的疗效。

另外还有一项研究是使用AVD联合纳武单抗，应用于早期有预后不良因素的经典型霍奇金淋巴瘤患者，与上述研究的给药方式不同。一种是序贯应用，一种是联合应用，都是在一线应用，总有效率非常高。因此在博来霉素紧缺的情况下，在一线应用PD-1是可以考虑的。

Q8：替雷利珠单抗与其他PD1单抗相比的不同及优势有哪些？

A：首先，替雷利珠单抗与其他单抗最大的不同，是在结构上的不同，替雷利珠单抗在fc段进行了改造。实际上fc段与巨噬细胞相结合，会把PD-1抗体很快吞噬掉，但替雷利珠单抗在fc段进行改造后，去除了自身与巨噬细胞表面FcyR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗；其次，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1/PD-L1的结合面大量重合，结合位点更广泛，亲和力更高，对于解除免疫抑制的作用也更好。

Q9：PD-1单抗和CD30单抗如何选择和使用？

A：在C25007研究中，纳入了60名在既往至少接受一次化疗方案且开始CD30单抗治疗时不适合进行干细胞移植或多药化疗的复发难治的经典型霍奇金淋巴瘤患者，ORR率为50%；前期研究已证实，对于不能耐受常规剂量化疗的老年经典型霍奇金淋巴瘤患者，PD-1抑制剂联合BV甚至PD-1抑制剂单药都能产生很好的近期有效率，整体疗效与传统化疗相差无几，目前短期随访来看整体PFS也不错，值得大家关注；对于晚期以及II期伴预后不良因素的经典型霍奇金淋巴瘤患者，PD-1单抗联合化疗也有不错的疗效。但目前来看PD-1单抗的价格更优，而且在复发难治的经典型霍奇金淋巴瘤中也纳入了医保，患者的可及性更好，数据也更多，因此PD-1单抗目前的应用范围更加广泛。

PD-1单抗的使用，大部分是固定剂量200mg，每三周一次的给药方式；CD30单抗的使用，目前常用的剂量是按照每公斤体重1.8mg使用，每三周一次的给药方式。

Q10：哪些患者需要进行PD-1维持治疗？一般建议维持多久？维持期间应注意哪些事项？

A：假如患者具有高危因素，缓解的时间比较晚，复发的几率比较高，我们会推荐应用PD-1单抗做维持治疗。目前多数都推荐维持1-2年。一个是因为2年后复发率可能降低了，另一个如果长期应用经济压力也较大；如果是进行了移植的患者，要评估移植前是否达到了非常好的CR状态，获得CR状态是否顺利？需要评估复发的风险，如果复发风险高，移植后也可以应用PD-1单抗维持。

还有一些其他的维持治疗，目前都是探索性的研究，还没有足够的证据。在今年的ASH以及EHA会议上，也有CAR-T联合PD-1单抗可以提高CAR-T的疗效方面的研究，也有CAR-T治疗后用PD-1维持的研究，我们也很期待这些研究成果。在维持的过程中要注意PD-1相关的不良反应，要定期监测，一旦发生了不良反应要予以积极处理。

Q11：PD-1单抗的不良反应有哪些？如何应对这些不良反应？

A：临床上在使用PD-1单抗时，比较担心的是免疫相关的副作用。PD-1单抗本身属于免疫调节剂，可以增强体内的免疫功能。在免疫相关的副作用里出现频率最高的是甲状腺相关的副作用，比如甲减等。但是甲状腺的副作用有很好的替代治疗，比如甲状腺片、优甲乐等，这是非常成熟的替代治疗。

其他的副作用比如肺炎、皮肤的不良反应、肌肉骨骼疼痛等等，它们的发生率并不高，但一旦发生后必须予以高度重视，一定要和临床医生联系，让医生评估不良反应的等级。通常出现的免疫相关的不良反应需要专科医生、甚至MTD团队会诊后进行处理。

Q12：针对霍奇金淋巴瘤的治疗有无其他新药？

A：霍奇金淋巴瘤的预后还是不错的。复发难治的患者比较少，现在有了这么多PD-1单抗，也有了BV单抗，在复发难治的霍奇金淋巴瘤的治疗中都起到了很大的作用，给患者提供了更多的希望。在将来Chemo-free的模式下，应用PD-1单抗联合BV在一线用于不能耐受化疗的老年患者，也有临床研究显示疗效很好；也有研究应用PD-1单抗联合其他的药物，比如阿扎胞苷、地西他滨等，也取得了很好的疗效。未来的探索会越来越多，肯定会让霍奇金淋巴瘤患者更加获益。

R++

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葡风蓝

干货满满 学习了

李茜

讲的清楚，看的明白，高手。