Cart光环之外谈TlL等免疫疗法的前景

猎豹刚哥

   说起免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是众多免疫疗法的冰山一角。 最近，TlL与新抗原TCR一T等免疫疗法开始走入治疗的前台，为肿瘤患者带来了希望的曙光，尤其是实体肿瘤患者。
     当Melinda Bachini走进美国国家癌症研究所外科主任办公室的时候，有四十年临床经验的Dr. Steven Rosenberg 博士就知道，她的生存期只有几个月了，但她成为第一位接受了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)临床实验治疗的患者，神奇的是，她从6个孩子的母亲变成了祖母，她成为了晚期胆管癌十年幸存者！




     在我们人体中，免疫细胞是能识别出肿瘤细胞并攻击肿瘤细胞的，这也就是一般人不会得肿瘤的原因。尤其是肿瘤周围被肿瘤吸引去的免疫细胞(如浸润T细胞、巨噬细胞、NK细胞)它们是能够认识肿瘤的，只要肿瘤太狡猾了让这些免疫细胞力量太弱不足以制服肿瘤。现在通过把浸润T细胞(TlL)提出体外扩增再回输体内杀死肿瘤。而新生抗原TCR一T则是将提取的抗原在体外让T细胞应答产生TCR一T(即工程化T细胞)细胞然后再体外扩增1000~10000倍回输体内。
      免疫细胞能识别出肿瘤细胞是因为肿瘤细胞上有一类称之为肿瘤抗原的物质。肿瘤抗原是细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。主要包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。
1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）　在癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（肿瘤新生抗原），通常对每个患者的癌症都是独特的，并且不存在于任何健康的细胞或组织中。
2．肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）　是指非肿瘤细胞所特有，正常细胞表面也存在的抗原，只是在细胞癌变过程中其含量明显增多。主要包括两类：①与肿瘤相关的病毒抗原，如鼻咽癌与EB病毒有关，宫颈癌与人类乳头瘤病毒有关，在患者血清中能检测到较高滴度的相关病毒抗体。②肿瘤胚胎性抗原，指在胚胎发育阶段产生的正常成分，出生后大多消失或含量极微，当细胞癌变时可重新

猎豹刚哥

2．肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）　是指非肿瘤细胞所特有，正常细胞表面也存在的抗原，只是在细胞癌变过程中其含量明显增多。主要包括两类：①与肿瘤相关的病毒抗原，如鼻咽癌与EB病毒有关，宫颈癌与人类乳头瘤病毒有关，在患者血清中能检测到较高滴度的相关病毒抗体。②肿瘤胚胎性抗原，指在胚胎发育阶段产生的正常成分，出生后大多消失或含量极微，当细胞癌变时可重新大量生成。如原发性肝癌患者血清中出现高滴度的甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）。目前，AFP检测已广泛用于原发性肝癌的诊断和普查。
  在肿瘤发生的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并能够深入肿瘤内部。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。
   Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。Melinda Bachini就是TlL免疫疗法的获益者。
   我们知道Cart免疫疗法在血液肿瘤治疗中取得了非常大的成就，在B细胞肿瘤治疗取得了高达80%的有效率，40%的患者获得了长期生存。
   但是现在Cart治疗仍存在三大问题:
1、靶点的特异性:
   现在大多数肿瘤缺少细胞特异性抗原，即使B细胞肿瘤有CD19/20/22/30/38/79b/BCMA等众多特异抗原，但是由于这些抗原容易丟失，使部分患者短期出现阴性复发。
2、肿瘤微环境的复杂性:
   像盘丝洞一样复杂的肿瘤周边环境让Cart细胞无法深入，对部分大肿块肿瘤无法彻底消灭。
3、Cart体内的持久性:
    Cart细胞自身的代际衰竭与抗原排异让Cart细胞在体内存活时间短，无法长期抑制肿瘤。
   而TlL疗法与新抗原TCR一T疗法的免疫细胞来自肿瘤的本身，因此，能够有效的克服Cart的上述问题，在肿瘤治疗尤其是在实体瘤上具有更大的前景。

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这些技术已经开始应用了吗 在中国那些医院有开展

猎豹刚哥

国外已经有临床实验

rey

希望国内早日开始临床试验

充满希望没烦恼

@猎豹刚哥 国外哪家医院有试验，也是免费的吗？参加前后一共约需要多少费用？多谢！！！

猎豹刚哥

充满希望没烦恼 发表于 2019-11-2 16:21
@猎豹刚哥 国外哪家医院有试验，也是免费的吗？参加前后一共约需要多少费用？多谢！！！ ...

美国国家癌症中心在开展，费用不详。

徐莉莉

日本的免疫疗法有争对T淋母的吗

猎豹刚哥

徐莉莉 发表于 2019-11-2 18:19
日本的免疫疗法有争对T淋母的吗

不了解日本