关于NK/T型淋巴瘤和EBV病毒的一些看法和疑点。

deepblue

         EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)是因Epstein和Barr两位科学家首次发现存在于Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞中而命名。      
      慢性活性EB病毒诊断标准


      一般在EBV阳性的NK/T淋巴瘤患者中，大概率事件会有外周血EBV DNA载量>5×10^2，EB病毒核抗原VCA-IgG阳性。活检的病灶（受损组织中）会有EBER阳性，而且三四期多伴有脾脏增大。在复发的患者中，多有在初治后，康复期内复查结果中，外周血EBV DNA呈弱阳性的情况（10^3左右）。这些情况都满足CAEBV的范畴，可不可以理解为某些顽固的EBV阳性淋巴瘤患者（包括外周T和部分大B），淋巴瘤是否可以视为慢活EBV反应出的一种临床症状？或者说，EBV为阴性的NKT淋巴瘤和EBV为阳性的NKT淋巴瘤或许在本质上是两种起因不同，而病情外在表现相似的两种疾病呢？那么怎么样有效的控制住肿瘤后，能同时压制并控制住外周血的EBV病毒，就是一个很关键很关键的问题了（EB阴性的NKT患者请无视这篇帖子）。


      现在越来越多的实验组和医院，已经把EBV检测作为NKT淋巴瘤的一个特别重要指标了，比如新华和中肿、武汉同济的血液科，外周血和血浆EBV DNA拷贝数已经是每次复查入院的第一个开的检测项目。而且不拘泥于前几年的说法，“仅仅观察血浆中的EBV含量了”。还会通过sorting来查EBV感染的是B细胞还是NK或者T细胞。总体来说，患者体征病症分期及预后大致是这么样一个顺序：仅外周血中呈EBV弱阳性 < 仅外周血中呈EBV强阳性 < 血浆呈EBV阳性（血浆阳性之前一般会经历一段时间的外周血强阳性表达后进展至血浆阳性）；sorting中EB病毒侵犯B细胞<sorting中EB病毒侵犯NK细胞或T细胞。
      在病友群中，统计了一些患者的数据。一般初治较好，一年以上没有复发的。很多都是在一两次化疗后，外周血（请注意是外周血）的EB病毒清0，甚至不是小于5×10^2的阴性，而是完全检测不到，然后结疗以后复查基本都是外周血EBV DNA持续为0的情况。复发的病友，也基本都是初治哪怕达到CR后，外周血EBV病毒依然存在，被GEMOX等化疗方案压制到了弱阳性。但是随时时间的增长，外周血EBV拷贝数还是逐渐增加，最后在身体表现出有所反应的时候（低烧，盗汗，体重减轻或者明显病灶产生），才最终确认复发。（依然，另部分一直EBV病毒阴性复发和确诊的病友们，请无视本帖）
      
      标准一线对付NKT的经典方案，达到CR后，可能是影像学上病灶全部消亡，但分子细胞学上EBV病毒还是阳性的部分CR患者，他们身体中的EB病毒还未消亡，只不过暂时被化疗药物压制在一个很低的数值。但是随着时间的推移，EB病毒还是会在结疗以后慢慢增殖，我理解为如果体内残余少，患者IPI指数低、身体免疫力恢复的好，是能足以通过自身免疫力对抗残余的EB病毒的，达到一个平衡，甚至T细胞能把EB病毒控制在一个很低的值（就像CAEBV的IM阶段一样）。但是反之，如果身体条件不好，免疫系统不佳，或者EB病毒结疗的时候就很高的情况，那么会在结疗以后，残余的EBV病毒会随着时间慢慢的增殖，甚至爆发。这个增殖可能是个线性的过程，到后来越积累越多，越增长越快。直至侵犯NK或T细胞，侵犯血浆。
      而且，身体随着EBV病毒的增多，累及微小的病灶病变，起初是不容易被患者发现的，患者多数也觉得自己很健康和常人无异。这也就是很多情况，复查的时候CT或者MR没有发现异常，仅EBV有升高，这个时候医生唯一的办法也就只有建议观察随访的原因。但是，放任它的话，随着时间的推移。还是会大概率发生，EBV的数值越来越高，导致体内的被侵犯病灶越来越多，越来越大。大到影像学（CT,MR,PET）能够观测出来，直到患者耐受不住，出现B症状，发烧、盗汗、肿大等等情况，这个时候才定义为复发。其实不然，其间经历了一个很漫长的过程，只不过我们没有重视，现阶段也没有很好的办法控制而已。
      所以，是否可以理解为，外周血中的EBV病毒对肿瘤的发展是一个积累的过程，而不是一个简单的线性联系呢。简单点说，低荷载的EBV病毒持续保持很长时间或缓慢提升，一样会日积月累形成身体中的肿瘤病灶，最终导致复发？


      下面列出4个很典型的病友的案例：
      患者A：


     A病友，2019年初确诊为NKT淋巴瘤四期，一线方案四疗后进展，后于4月份改二线PD1方案，至今。已CR，且持续外周血EBV维持为0。通过前后2次PET比较和这2次之间的EBV检测表格，可以很明显的看出，外周血EBV和肿瘤负荷的正相关。持续为0的话，在安全性上应该预后良好。
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         患者B：

     B病友，2018年3月份确诊NKT淋巴瘤二期，8月份CR结疗。2019年4月份（第八个月大复查）发现复发，再次治疗后已经达到CR水平，且巩固期内外周血EBV拷贝数持续为0，至今。
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         患者C：（我太太）


     C病友，我太太。2018年6月确诊NKT一期，行P-GEMOX方案四疗加28次放疗后CR。但是过程中如图所示，EBV病毒始终不能清0，期间还加做了sorting，EB病毒也没有侵犯NK和T细胞，仅仅侵犯B细胞。虽然数值不高，但是很顽固，始终不能清0。后于2019年春节后发现鼻塞症状，主动申请活检及PET后，判定复发。庆幸没有选择等待观察，复发也摄取值不高，还是局限鼻腔一处，复发也定为2期。今年又进行了二线化疗方案smile改良版四个疗程，虽然病情有控制，目前和常人无异，但是依然外周血EBV不能清0（这也是我最纠结的一个位置），后续接一个自体移植后，准备用PD1巩固看看情况（目前已经进仓中）。本例可以看出，外周血EBV顽固，不能清0转阴的患者，哪怕一二期，哪怕CR状态。还是会面临复发风险。培门冬酶无法将EBV转阴的话，属于预后不好，应先行化疗控制肿瘤，再想办法控制EBV。
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         患者D：

       D病友，论坛的一位知名病友。2017年确诊NKT二期。常规一线治疗后CR，在结疗后，外周血EBV一直处于高荷载，但人体征状态较好。2019年3月确认复发四期，骨髓侵犯。持续治疗中。这也印证了，体内的EB病毒是一个缓慢的累积过程，如果D病友在18年中旬发现病毒异常升高的时候，引起警觉，强行进行一个PET，或许可能会发现的时候属于早期复发，侵犯部位不多。
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         说了这么多，总结一下中心思想和段落大意。
          1、NKT淋巴瘤不能只关注血浆内的EBV病毒拷贝数，而轻视外周血的。一定要以外周血的EBV病毒为一个参照物。
          2、在常规方案结疗后，如EBV病毒还是反复出现，甚至结疗后持续增长。不知道是否应该归入慢活CAEBV范畴？（这个命题很想请教王昭老师）。病友们哪怕结疗了，甚至CR了，最好也要对EBV进行管理和应对，提高警觉。
          3、如若结疗后EB病毒不能转阴。又没有达到复发的阶段或者证据。是否可以尝试像治疗IM阶段（慢活EBV的早期，没有达到进展过程的那个阶段）的CAEBV一样，用更昔洛韦、美罗华、PD1、西达苯胺等等这些对EBV病毒有效果的药物尝试一下，能否控制。
          4、EBV病毒是一个在身体内积累过程，数值大小和持续时间，可能都会影响最终病灶的显现和进展。
          5、如果各种手段都控制不了，最终终极武器是不是像治疗CAEBV一样，只有异体移植才能博一把？
          6、对NKT淋巴瘤现在各种经典方案还是停留在肿瘤表现的本身，EBV是否能治好，和慢活的关系，一直好像没有太多的进展，属于盲打盲治，碰见EBV转阴的就是预后良好。EBV持续升高的，最终预后不好，化疗无效甚至嗜血。呼吁能不能从这方便入手重新审视一下NKT淋巴瘤类型。
          欢迎各位老师指证拍砖，理越辩越明。

bbbbiubiu

非常棒的帖子！您很用心持续关注着自己爱人的病情变化，也非常理性的对待治疗，希望您爱人经自体移植后达到治愈！向您致敬！

deepblue

海蓝老兵 发表于 2019-9-10 00:40
非常棒的帖子！您很用心持续关注着自己爱人的病情变化，也非常理性的对待治疗，希望您爱人经自体移植后达到 ...

还不睡，老兵

bbbbiubiu

deepblue 发表于 2019-9-10 00:43
还不睡，老兵

我跟您一样，持续关注着NKT，希望自己的爱人能战胜病魔，回归正常生活！
您总结的很对，对于治疗期的效果和CR结疗后的随访，定期监测全血EBV_DNA数值，有很大的意义，这点儿希望病友们知悉。（但事无绝对，也要结合其他相关检查综合考虑。）

省心

厉害，总结的有理有据，学习了，一定提高警惕。

天佑爱人

感谢老师的分享，我想问下，Ebv   DNA   都是怎么检查，我家病人是多年乙肝病人，去年检查治疗的Hpv病毒，求老师回复，我不懂，问的错了别笑话我

一片小树林

佩服你，有观点、有材料、有论据。我8月31日的全血eb病毒120拷贝每毫升。

一般一切都好

如果去监测外周血ebv病毒数值高，同时是不是血浆的数值也会高？现在有些专家好像都已经赞同了，对血浆的ebv病毒监测才更有意义。

15857218369

看完了，之前看的一篇文章是说以血浆的EB病毒阴性为准，您的意思是观察外周血的EB数值是前期参考的依据，外周血一直有或者持续增加就有可能是不好的开始。。。。。我们家每次治疗都会验血浆EB性质，一疗后都是阴性。外周血一直没有观察过。。。复查阶段可以考虑查一下外周血。

一般一切都好

现在我知道有两位病友复发的时候，血浆ebv-dna检测也是阴性，但是医院都没有检查过外周血，现在医生的观点就是关注于血浆内的

Xiaoming

这个是外周血还是血浆啊

一般一切都好

Xiaoming 发表于 2019-9-10 08:41
这个是外周血还是血浆啊

上肿是血浆

橙色雨丝

外周血EBV DNA检测，实际上等于是血浆和PBMC（外周血单个核细胞）之和。被EBV感染的PBMC包括B细胞和NK/T细胞，所以PBMC EBV DNA与NK/T活跃度不是线性关系，全血EBV DNA当然也是如此。而血浆EBV DNA是cell-free DNA，对于NK/T细胞淋巴瘤患者来说基本对应肿瘤负荷，因为被EBV感染的B细胞处于潜伏状态，基本上没有DNA复制。

deepblue

橙色雨丝 发表于 2019-9-10 10:53
外周血EBV DNA检测，实际上等于是血浆和PBMC（外周血单个核细胞）之和。被EBV感染的PBMC包括B细胞和NK/T细 ...

原来您也一直是这个观点“血浆ebv dna 是cell-free dna，对于nkt细胞淋巴瘤患者来说基本对应肿瘤负荷。”，目前就是对这个有所疑义。这个观点首先肯定是正确的，但是它一般是在b细胞内潜伏了很久，或者侵犯b细胞增多。如果不加以控制，逐渐进而侵犯nk细胞和t细胞，并游离出细胞外侵犯血浆。很多我们的nkt分型的病友，复发阶段还并没有真正到血浆中有ebv dna的地步，要是真正到了检测血浆中为阳性的情况，那一般都是很难收拾的地步了。

deepblue

橙色雨丝 发表于 2019-9-10 10:53
外周血EBV DNA检测，实际上等于是血浆和PBMC（外周血单个核细胞）之和。被EBV感染的PBMC包括B细胞和NK/T细 ...

另外，caebv有一个判定标准“外周血pbmc 的ebv dna 大于5×10∧2”（有的文章加了一个持续反复3个月以上）。如果对应这一条，绝大多数ebv阳性的nkt细胞淋巴瘤患者都可以归之到Caebv 范畴。两个病种学科，治疗方案截然不同，请教雨丝老师，这个如何理解？

橙色雨丝

deepblue 发表于 2019-9-10 11:10
另外，caebv有一个判定标准“外周血pbmc 的ebv dna 大于5×10∧2”（有的文章加了一个持续反复3个月以上 ...

CAEBV要同时满足三个条件。CAEBV基本上等同于T/NK-LPD，T/NK-LPD分为3级，第3级是肿瘤期，这个时候在病理上就与NK/T淋巴瘤没有区别了，但是在此之前会经历多克隆、寡克隆、单克隆的演变，而NK/T淋巴瘤没有这个时期，就是一个被EB病毒感染的NK或T细胞发生关键性基因突变而成为肿瘤细胞，然后不断分裂增殖形成淋巴瘤。

deepblue

橙色雨丝 发表于 2019-9-10 11:30
CAEBV要同时满足三个条件。CAEBV基本上等同于T/NK-LPD，T/NK-LPD分为3级，第3级是肿瘤期，这个时候在病理 ...

受教了，雨丝老师。没有您不懂的，安心

为健康祈福

楼主好：首先非常感谢您发的帖子受教了，有几个问题想请问一下，因为我现在也在关注是否真的在淋巴瘤前期，可通过eb病毒阳转阴来延缓甚至完全控制后期淋巴瘤复发的可能！
1.想咨询怎么来检测eb病毒到底侵犯的是t细胞？b细胞？还是nk细胞？
2.如果外周血及血浆中eb-dna检测不到eb病毒，但是所取的病理组织中，显示原位杂交eber呈阳性，同样可以判断，这是一个在向淋巴瘤转化的一个过程呢？
3.这一点是我最想咨询与您探讨的，现在是否可以通过医疗手段，将无论是外周血或是组织中的eb病毒从阳转阴或是将eb病毒控制住、就可以控制住向淋巴瘤进展的脚步呢？（我现在是怀疑淋巴瘤复发，很可能是病变组织2级在向病变组织3级肿瘤期的转化，一直以来检测全血ebdna为阴性，最近查外周血eb病毒也是检测不到，但病理所取组织中eb病毒呈阳性）
恳请楼主帮忙解答一下，或是我们可以探讨一下，

deepblue

一般一切都好 发表于 2019-9-10 07:14
如果去监测外周血ebv病毒数值高，同时是不是血浆的数值也会高？现在有些专家好像都已经赞同了，对血浆的ebv ...

不会，外周血数值高，多半血浆还是为0。你持续不干预不管它，可能会导致侵犯游离到细胞外，血浆中也会检测到。

deepblue

一般一切都好 发表于 2019-9-10 07:55
现在我知道有两位病友复发的时候，血浆ebv-dna检测也是阴性，但是医院都没有检查过外周血，现在医生的观点 ...

我就是不大赞同这个观点，觉得只看血浆不看外周血会贻误战机