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[医学前沿] 弥漫大B细胞淋巴瘤(2019.04.15)2/2

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发表于 2019-4-15 10:22:56 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
一项全球、随机、安慰剂对照的伊布替尼加利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)用于非生发中心B细胞样(Non-GCB)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的III期研究

Anas Younes, Laurie H Sehn, Peter Johnson, Pier Luigi Zinzani, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Olga Samoilova, Cheolwon Suh, Itaru Matsumura, Andres Lopez-Hernandez, Ulrich Dührsen, Catherine Thieblemont, Jodi Carey, Grace Liu, S. Martin Shreeve, Steven Sun, Jessica Vermeulen, Louis M. Staudt and Wyndham H. Wilson

摘要:

背景:弥漫大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性疾病,可以通过免疫组化(IHC)分为GCB或non-GCB亚型,或通过基因表达谱(GEP)分为GCB,活化B细胞(ABC)以及不可分型三种亚型。R-CHOP是DLBCL的标准初治方案,有大约60%的治愈率。伊布替尼是一种口服的布鲁顿络氨酸激酶抑制剂,在复发难治的ABC亚型的DLBCL中显示出一定效果。此项研究旨在分析对于未经治疗的non-GCB或ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤在R-CHOP的基础上加上伊布替尼是否可以提高疗效。

方法:经集中的IHC确认的non-GCB亚型DLBCL患者按照1:1的比例随机接受标准的R-CHOP-21方案加伊布替尼 (560 mg/d, po)或安慰剂治疗6到8个周期。患者根据修正的国际预后指数,地区(美国/西欧-其它)和预先设定的R-CHOP周期数(6或8)来分层。ABC亚型的DLBCL则是通过GEP (HTG EdgeSeq cell of origin assay)来回顾性的确定。主要终点是无事件生存(EFS),事件的定义为,在意向治疗(ITT)或ABC患者群体中,从随机到疾病出现进展,完全缓解(CR)后复发,在完成 ≥6 周期的R-CHOP后因为PET阳性或活检确认疾病残留而开始后续治疗,或死亡。次要终点包括无进展生存(PFS),完全缓解率,总生存(OS),以及安全性。

结果:一共有838位患者随机接受伊布替尼+R-CHOP(n=419)或安慰剂+R-CHOP(n=419)治疗。中位年龄是62岁,58.5%的患者年龄小于65岁;67.7%的患者是ABC亚型。基线预后因素是均衡的;伊布替尼+R-CHOP组中年龄≥ 65岁的略多(45% vs 38%)。伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R-CHOP组中分别有 80.8%和90.7%的患者接受了≥ 6个周期的R-CHOP;22.4%和13.6%中断了治疗,主要原因是不良反应(12.2% vs 5.3%)。总死亡率分别为16.5%和17.2%。在年龄低于65岁的患者中,分别有90.4%和91.1%的患者接受了≥ 6个周期的R-CHOP治疗。在65岁及以上的患者中,伊布替尼+R-CHOP组相对于安慰剂+R-CHOP组有更少的患者完成了≥ 6个周期的R-CHOP(69%对90%)。伊布替尼与R-CHOP联合的药代动力学特性与在B细胞淋巴瘤中的伊布替尼单药或联合使用的其它研究相似。中位随访期是34.8个月。

伊布替尼+R-CHOP未能在non-GCB(经IHC)或ABC(经GEP)亚型DLBCL患者的EFS:在ITT和ABC患者中EFS的风险比(HR)分别为0.934 (95% confidence interval [CI], 0.726-1.200) 和0.949 (95% CI, 0.704-1.279)。多变量分析显示在治疗效果和年龄之间有显著的互动 (基于SAP预设的单侧α水平,p < 0.1),年龄是一个连续或阶段性变量。疗效随年龄而变化:年轻患者有稳定获益,获益随年龄增加而减小,当年龄 ≥ 65岁时获益消失。

伊布替尼+R-CHOP治疗效果在小于65岁患者中较为显著,在EFS(30%)、PFS(30%)和OS(43%;见图)上的风险降低都有具有统计学意义。在ABC亚组中也是类似情况。根据其它基线变量调整的多变量分析确认了在年轻患者中的优势,但是不包括年老患者。3级及以上不良反应(AE)发生率在伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R=CHOP组分别为 89.9%和87.1%。严重不良反应(SAE)发生率伊布替尼+ R-CHOP组高于安慰剂+ R-CHOP组(53.1%对34.0%),尤其是发热性中性粒减少和肺炎,这些是造成R-CHOP治疗中断的主要原因。在年龄≥ 65岁的患者中,SAE的发生率更高 (67.4%对40.6%),在接受少于6个周期R-CHOP治疗的患者中,伊布替尼+R-CHOP组的SAE发生率高于安慰剂+R-CHOP组 (31.0% vs 10.0%)。在年龄 < 65岁的患者中,3级及以上的AE发生率相似,而SAE在伊布替尼+R-CHOP组明显更高(41.5%对29.8%),但是对于接受少于6个周期的R-CHOP的患者来说两组之间是相似的(9.6%对8.9%)。

结论:尽管意向治疗分析显示在R-CHOP基础上加上伊布替尼未能提高疗效,但是在治疗结果和年龄之间有明显的互动。在年龄≥ 65岁的患者中,伊布替尼+R-CHOP意外的增加了毒性,造成了对R-CHOP暴露的减小,部分解释了为什么伊布替尼+R-CHOP相对于安慰剂+R-CHOP在获益/风险比上没有优势。然而,在年龄< 65岁的患者中,伊布替尼的加入给EFS、PFS和OS都带来了具有临床意义的改善,并且安全性上可以接受。

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 楼主| 发表于 2019-4-15 10:23:51 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
病理会诊:专家看切片
解读:

伊布替尼是一个不可多得的好药。将其与R-CHOP联合,用于弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗,是一个非常有意义的探索。遗憾的是,尽管在II期研究中,伊布替尼的加入显著的改善了non-GCB,特别是ABC亚型弥漫大B细胞淋巴瘤的预后,但是在关键性的PHOENIX III期研究中却失败了,未能达到改善EFS的主要终点,FDA显然是不可能根据这样的数据来批准弥漫大B这个适应症的。

当然,和其它众多的临床研究一样,研究者们会对数据做很多的分析,试图找出失败的原因,更重要的是找出有可能获益的那部分患者群体。他们非常认真的(painstakingly)分析了多个变量,最后终于发现,年龄是唯一一个决定性因素:高于65岁的患者,因为无法很好的耐受伊布替尼所增加的毒性,因此不能从伊布替尼+R-CHOP中获益;而年龄小于65岁的患者,则在EFS、PFS和OS上都有获益,特别是在OS上比单纯的R-CHOP有12%的优势。

那么,是不是说,以后non-GCB或ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤患者,如果年龄小于65岁,就应该推荐伊布替尼+R-CHOP了呢?事情当然没有这么简单。有一本关于统计学的书说的很直白:If you torture the data long enough, it will confess to anything(如果你把数据折磨的足够久,它会招供一切),意思就是,如果你不断的去改变预设的条件,最终你一定会得到想要的结果。但是,这样的结果,还有意义吗?

所以,除非改变条件再做一次III期临床试验并获得阳性结果,否则,我们只能说到目前为止,把伊布替尼用于弥漫大B的一线治疗的证据尚不充分,不能作为标准的治疗手段(standard of care),只适合于经过精心挑选的少数患者。

怎么挑选出这样的患者呢?有几点思考:首先,免疫组化。确定为non-GCB亚型应该是基本要求,GCB亚型的发生和发展基本上于BCR信号通路无关,伊布替尼不大可能见效;其次,年龄。最好低于65岁,但是,不应该把65当作一个分水岭样的神奇数字,而应该对患者的化疗耐受性做一个全面的评估,那些看上去连六个周期的R-CHOP都不一定能够坚持下来的,就别再增加毒性了;第三,基因测序。二代测序的技术已经成熟了,费用也在可及的范围,如果发现存在MYD88+CD79a/b双突变,那么从伊布替尼中获益的可能性较大,但是,如果同时还有CARD11突变,则会对伊布替尼耐药。总体上说,年龄越大,基因突变的负荷也越大,于是存在CARD11突变的比例也会相对更高,这也部分解释了为什么年龄大的患者不能从伊布替尼+ R-CHOP中获益:因为他们当中很多人对伊布替尼原发耐药啊!



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发表于 2019-4-15 10:32:48 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
学习了。谢谢橙大。我爸加入了rchop+pola临床今天用药。弥漫大B非生发非特指类型。全身多处。今天开始用药。其它人都建议我爸做Fish,是不是参考伊布替尼的作用
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发表于 2019-4-15 10:58:45 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
有没有关于套细胞的资料雨丝大大,妈妈套细胞淋巴瘤目前美罗华维持一年,状况良好但肺部总是提示感染,主任说吃伊布替尼可能耐药或房颤风险,建议继续维持,您有什么建议吗?
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 楼主| 发表于 2019-4-15 11:09:58 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
听话的乖老婆儿 发表于 2019-4-15 10:58
有没有关于套细胞的资料雨丝大大,妈妈套细胞淋巴瘤目前美罗华维持一年,状况良好但肺部总是提示感染,主任 ...

如果没有明显的感染症状则继续用美罗华维持。对伊布替尼耐药后的套细胞预后很差,所以目前不首先推荐伊布替尼单药。
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2022-10-28
发表于 2019-4-15 12:34:10 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
橙色雨丝 发表于 2019-4-15 11:09
如果没有明显的感染症状则继续用美罗华维持。对伊布替尼耐药后的套细胞预后很差,所以目前不首先推荐伊布 ...

谢谢雨丝大大,您和我们主任的建议一致,他的建议是美罗华坚持两年,如果进展上伊布替尼,如果再有问题进行CART
一切安好,焕然新生
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发表于 2019-4-15 22:53:39 | 显示全部楼层 来自: 中国广东
橙色雨丝 发表于 2019-4-15 10:23
解读:
伊布替尼是一个不可多得的好药。将其与R-CHOP联合,用于弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗,是一个非常有 ...

雨丝大大请问一下复发难治的非生发大B,已经治疗了四年了。72岁的年龄也移植不了,现在病人眼睛模糊,脚没力,在吃MJL版的伊布替尼,目前还有期他方案比较好的吗?
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 楼主| 发表于 2019-4-16 08:31:29 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
健康无价之宝 发表于 2019-4-15 22:53
雨丝大大请问一下复发难治的非生发大B,已经治疗了四年了。72岁的年龄也移植不了,现在病人眼睛模糊,脚 ...

不了解具体情况,无法回答。
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发表于 2019-4-17 21:45:10 | 显示全部楼层 来自: 中国广东东莞
橙色雨丝 发表于 2019-4-16 08:31
不了解具体情况,无法回答。

雨丝大大你好,病人72岁了,眼睛看不到,全身没力,脚也站不起来,医生说90%侵犯中枢了,现在病人很虚弱,大小便都拉不出来,医生说鞘注也不一定有效,怕化疗药打进去身体恢复不过来。让我们做好心里准备,请问一下你有什么好的建议?谢谢
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发表于 2019-4-17 22:12:35 | 显示全部楼层 来自: 中国广东东莞
橙色雨丝 发表于 2019-4-16 08:31
不了解具体情况,无法回答。

现在这种情况还能用mtx吗?之前做了两次大剂量的mtx全身化疗,说是预防的。
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 楼主| 发表于 2019-4-18 08:19:43 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
健康无价之宝 发表于 2019-4-17 21:45
雨丝大大你好,病人72岁了,眼睛看不到,全身没力,脚也站不起来,医生说90%侵犯中枢了,现在病人很虚弱 ...

如果没有禁忌的话,考虑伊布替尼或来那度胺单药治疗。
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发表于 2019-4-18 11:31:17 | 显示全部楼层 来自: 中国广东
橙色雨丝 发表于 2019-4-18 08:19
如果没有禁忌的话,考虑伊布替尼或来那度胺单药治疗。

伊布替尼吃了一合了,还是出现这种情况,现在也没有期他的方案了是吗?你之前说的那个口服节拍化疗可以试吗?
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 楼主| 发表于 2019-4-18 13:27:39 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
健康无价之宝 发表于 2019-4-18 11:31
伊布替尼吃了一合了,还是出现这种情况,现在也没有期他的方案了是吗?你之前说的那个口服节拍化疗可以试 ...

对中枢神经系统侵犯无能为力。
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发表于 2019-4-18 15:11:13 | 显示全部楼层 来自: 中国广东
橙色雨丝 发表于 2019-4-18 13:27
对中枢神经系统侵犯无能为力。

医生说要不试回以前的chop方案,你觉得可行吗?中枢侵犯这些药进不去,效果应该也不理想!那个mtx方案能用吗?这里的医生mtx不敢用,没有监测血浓度的机器!
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发表于 2019-7-10 08:12:08 | 显示全部楼层 来自: 中国辽宁
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发表于 2019-8-5 22:31:37 | 显示全部楼层 来自: 中国山东
请问下,伊布替尼在弥漫大B的生发中心和非生发中心的有效率有差别吗?
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 楼主| 发表于 2019-8-6 07:09:20 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
哈喽莱 发表于 2019-8-5 22:31
请问下,伊布替尼在弥漫大B的生发中心和非生发中心的有效率有差别吗?

伊布替尼对于生发中心大B基本上无效,所以现在的临床试验已经不再纳入生发中心大B患者。
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2023-5-16
发表于 2019-8-6 09:05:12 | 显示全部楼层 来自: 中国
学习了
相信一切都会好起来
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发表于 2019-8-12 23:10:07 | 显示全部楼层 来自: 中国广东深圳

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发表于 2019-8-15 00:43:54 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江舟山
赞,就是看着有些累
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