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AUGMENT: 一项针对复发/难治惰性非霍奇金淋巴瘤的来那度胺加美罗华（R2）对照利妥昔单抗/安慰剂的III期随机临床研究
John P. Leonard, MD, Marek Trněný, Koji Izutsu, MD PhD, Nathan H. Fowler, MD, Xiaonan Hong, MD, Jun Zhu, Huilai Zhang, MD PhD, Fritz Offner, MD, Adriana Scheliga, MD, Grzegorz S. Nowakowski, MD, Antonio Pinto, MD, Francesca Re, MD PhD, Laura Maria Fogliatto, MD, Phillip Scheinberg, MD, Ian W. Flinn, MD, PhD, Cláudia Moreira, MD, David Liu, MD PhD, Stacey Kalambakas, MD, Pierre Fustier, PhD, Chengqing Wu, PhD and John G. Gribben, Prof
背景：惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)，包括滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)，通常对初时的免疫化疗应答良好，但是预期会复发。利妥昔单抗单药是经FDA批准的，经常被用于复发/难治(R/R)的CD20阳性低级别或滤泡性淋巴瘤。来那度胺是一个免疫调节剂，单独使用或与利妥昔单抗联合在预临床以及临床研究中都具有抗淋巴瘤的作用。我们在R/R iNHL患者中比较了来那度胺家利妥昔单抗（R2）和利妥昔单抗（加安慰剂）的效果和安全性。 方法：AUGMENT (NCT01938001)是一项多中心，双盲，随机的III期临床试验，在经过至少一线系统性治疗后复发或耐药，但是不对利妥昔单抗耐药（耐药定义为利妥昔单抗或利妥昔单抗联合化疗未能获得部分缓解或最后一次利妥昔单抗治疗后6个月内复发）的滤泡性淋巴瘤1-3a级或边缘区淋巴瘤患者中比较R2和利妥昔单抗/安慰剂。
患者分层依据先前使用利妥昔单抗的情况（是或否），距离上一次淋巴瘤治疗的时间（≤ 2 vs > 2 年），和组织学分型(FL vs MZL)，然后按照1:1的比例随机到R2或对照组治疗不超过一年。R2患者每天口服来那度胺20mg，d1-21/28，共12个周期，加上第一周期利妥昔单抗375 mg/m2每周一次，第2-5周期每周期第1天一次。对照组按照同样的计划接受利妥昔单抗和安慰剂的治疗。试验方案中预设了应对不良反应的剂量调整方法。主要终点是由独立阅片委员会根据2007 IWG标准评判的无进展生存（PFS）。次要终点包括总缓解率（ORR），完全缓解率（CR），缓解持续时间（DOR），距下次淋巴瘤治疗时间（TTNLT），总生存（OS），和安全性。
结果：一共有358位患者随机入组(n = 178 R2组; n = 180 对照组)，中位年龄63岁(26 - 88)，34% FLIPI 评分≥3，组织学分型82% FL/18% MZL。先前接受过的系统性治疗的中位数是1(1 - 12)；84%先前使用了利妥昔单抗，51%在入组前两年内接受过抗淋巴瘤治疗。在中位28.3个月的随访期中，这项研究达到了PFS主要终点，HR = 0.46 (95% CI, 0.34 - 0.62; P < 0.0001) (Figure 1)。中位PFS是39.4个月（R2组）对 14.1个月（对照组）。 IRC-评估的ORR是78%（R2组）对 53%（对照组） (P < 0.0001)。CR率是34%（R2组）对18%（对照组）(P = 0.001)。中位DOR是36.6个月（R2组）和21.7个月（对照组）。TTNLT也是R2组高于对照组，HR = 0.54 (95% CI, 0.38 – 0.78; P = 0.0007)。OS的数据尚未成熟，在R2组有16例死亡，在对照组有26例死亡(HR = 0.61 [95% CI, 0.33 - 1.13])。各级别治疗相关不良反应(TEAEs)在R2组更普遍(≥ 10%的差异)，包括感染(63%对49%)，皮肤反应(32%对12%)，便秘(26%对14%)，血小板减少(15%对4%)，和燃瘤反应(11% vs 1%)。3/4级的TEAEs在R组是69%，在对照组是32%。R2组相对于对照组更多的3/4级TEAEs主要源于中性粒减少症(50%对13%)和白细胞减少症(7%对2%)。每组各报告了两例5级TEAEs。TEAEs导致了9%的患者停止来那度胺，5%的患者停止了利妥昔单抗+安慰剂。中性粒减少症是唯一一个导致超过一位患者（n=5）停止来那度胺的TEAE。71%的R2组患者完成了全部12个周期的治疗，对照组患者只有61%完成了治疗。疾病进展是停止来那度胺/安慰剂的主要原因(n = 21 R2组，n = 54对照组)。
结论：在R/R滤泡1-3a级和边缘区淋巴瘤患者中，R2相对于利妥昔单抗单药治疗在主要终点PFS，以及次要终点ORR，CR，DOR和TTNLT上都显示出更好的效果。在初步分析中，R2组观察到更少的死亡病例。尽管有较高的血液毒性，R2方案更高的有效率（和较少的疾病进展）使得更多的患者可以完成计划中的治疗并推迟下一次需要治疗的时间。对于接受过治疗的FL/MZL，R2代表了一种重要的新的治疗选择，相对于利妥昔单抗单药有显著的优势。
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发表于 2019-3-18 09:55:21
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