复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的规范化治疗及未来方向

sherry小雪花儿

R/R-DLBCL规范化治疗及新药进展

随着R-CHOP方案的出现，约有50%~60%的R/R-DLBCL患者可因此获得治愈，该部分患者在治疗上已无太大提升空间。此外，约15%~25%的R/R-DLBCL患者对所有方案均表现为难治、5%的患者仅达部分缓解（PR），另外部分患者则为复发性DLBCL。

当DLBCL患者在治疗后第一次复发时，首先应再次活检，旨在明确患者的病理类型是否仍为DLBCL。此外，还需要明确患者是否存在新的基因治疗靶点（如基因异位、基因突变等），这有助于新药治疗的选择，体现了R/R-DLBCL的规范化治疗。

目前，R/R-DLBCL的标准治疗仍为挽救治疗+自体干细胞移植（ASCT），但挽救治疗后仅有50%的患者可达到ASCT的条件。常用的挽救治疗方案有DHAP、ICE、GDP或ESHAP方案等，CORAL及LY12研究分别比较了DHAP方案 vs ICE方案、DHAP方案vs GDP方案的疗效，结果显示诸方案在ORR、PFS及OS等方面并无差异。综合多项前瞻性研究表明，以上挽救方案并无最佳选择。此外，在ASCT前预处理方案的研究方面，目前亦无突破性进展。

对于老年、体能状况差或不能耐受ASCT的R/R-DLBCL患者，新药联合成为当前R/R-DLBCL治疗的新方向。例如，在一项R2研究中，联合应用来那度胺与利妥昔单抗（美罗华）可获得较好的疗效。另外，伊布替尼（Ibrutinib）是R/R-DLBCL领域较为重要的新药，但其治疗具有高度选择性，对于ABC亚型的DLBCL患者，伊布替尼单药有效率可高达37%，但对于GCB亚型DLBCL患者的有效率则仅为15%。联合治疗方面，伊布替尼联合R-ICE方案能使R/R-DLBCL的疗效获得显著提升，GCB亚型疗效依然劣于ABC亚型。

值得注意的是，今年NEJM杂志上一项研究表明，伊布替尼对于MCD基因型（即存在MYD88L256P、CD79b突变）的R/R-DLBCL患者疗效最佳，对于BN2基因型（即存在Bcl-6异常与NOTCH2突变）的R/R-DLBCL患者亦疗效不错。反之，对于N1和EZB基因型的R/R-DLBCL患者则效果不佳。因此，伊布替尼在R/R-DLBCL中的应用需对患者进行筛选。

其他新药方面，PI3K抑制剂Copanlisib在ABC亚型的R/R-DLBCL患者中显示出一定疗效；EZH2抑制剂对于存在EZH2突变的R/R-DLBCL患者中有效率约30%左右。另外，CD79b单克隆抗体Polatuzumab联合BR方案（利妥昔单抗/苯达莫司汀）能极大提升R/R-DLBCL的有效率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、PFS及OS等。因此，个人认为这是极具前景的治疗方案之一。

最后，CAR-T治疗在R/R-DLBCL中亦前景无限，美国FDA批准了3种CAR-T产品用于难治DLBCL治疗。在今年ASCO会议上，ZUMA-1研究的长期随访结果显示：抗CD19的CAR-T产品Yescarta对于R/R-DLBCL患者的客观有效率（ORR）达82%，完全缓解率（CR）达58%，并且若患者在3月时达CR，则超过80%可持续缓解至12月以上。此外，CAR-T的安全性良好，细胞因子释放综合征（CRS）及神经系统事件（NE）大部分为可控性。

CAR-T联合自体干细胞移植（ASCT）的前景

在R/R-DLBCL领域中，CAR-T联合ASCT尚处于进一步的探索中。目前，更多研究倾向于先进行ASCT，达缓解后再采用CAR-T治疗来清除患者体内的微小残留病灶（MRD），这不同于急淋（ALL）的CAR-T联合Allo-HSCT。我期待通过CAR-T联合ASCT，可显著降低R/R-DLBCL患者的移植后复发率，进而实现治愈的可能。

Raorao

总结的很棒，感谢分享！