重大突破！CAR-T全新升级

杰克情 · 发表于 2018-4-9 10:43:01

重大突破！CAR-T全新升级，抗癌效果至少翻了3倍，还可消除多种实体瘤并预防复发2018-03-07 来源：奇点网我要投稿

CAR-T 实体瘤癌细胞

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就在昨日，CAR-T领域迎来了一项超级重磅的进展。来自日本山口大学免疫学系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功开发出了新一代CAR-T。

同时，在多种实体瘤小鼠模型中，Tamada教授证实，全新CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的至少4倍，对于那些常规CAR-T几乎无效的实体瘤，新一代CAR-T也能实现肿瘤的完全消除。更重要地是，全新一代CAR-T还解决了常规CAR-T治疗后易复发的难题。表现为，即使在新一代CAR-T消除实体瘤100天之后，再次接种癌细胞，这些癌细胞也无法生长出肿瘤。这一发现发表在《自然生物技术》杂志上[1]。

Tamada教授

说到这里，大家肯定想知道，新一代CAR-T到底做了哪些改变。

为此，我们需要简单了解CAR-T。CAR-T的目标，无非就是通过改造普通T细胞，让它具备更强地杀伤力，可以更精准有效地对抗肿瘤[2]。这就好比Tony Stark把自己改装成了钢铁侠，战斗力突然暴增，面对大BOSS一点儿也不虚。

但是，大家也都知道，钢铁侠在对战地球大BOSS的时候虽然可以得心应手，但是一旦碰到外星邪恶势力，就无能为力了。这时候，只有呼叫自己的队友，什么绿巨人，黑寡妇，美国队长，雷神等等，才能维护地球和平。而这就是新一代CAR-T最主要的改变，从单纯杀死癌细胞，转变为可以搭载免疫调节分子召集机体免疫细胞共同作战。

Tamada教授的课题组长期致力于CAR-T的改造和优化，力图将CAR-T运用到实体瘤上。

此前的研究表明，淋巴组织中的网状成纤维细胞可以分泌趋化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织，而IL7在促进T细胞增殖同时可以维持T细胞稳定[3]。

这让Tamada教授看到了希望。所以，Tamada教授所开发的全新一代CAR-T其实就是在常规CAR-T基础上进行改造，使常规CAR-T可以表达IL7和CCL19两种趋化因子。因此，新一代CAR-T也被命名为7×19CAR-T。

显然，在Tamada教授看来，如果可以让CAR-T表达IL7和CCL19，那么进入实体瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴组织中的网状成纤维细胞，召集其他部位的免疫细胞进入肿瘤组织，共同对抗实体瘤。

当然，新一代CAR-T到底行不行，还是需要实验数据来说话。

在体外实验中，Tamada教授发现，表达IL7和CCL19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的两倍，而在井间迁移试验中募集免疫细胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同时，IL7受体抑制剂可以完全消除新一代CAR-T被增强的增殖能力，而CCL19受体抑制剂同样也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫细胞的能力。

这些实验表明，新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫细胞的能力的确是由IL7和CCL19赋予的。

相比于常规CAR-T（白色），新一代CAR-T募集免疫细胞的能力显著增强（红色）

随后，Tamada教授便开始测试新一代CAR-T在体内的抗肿瘤活性。

首先是肥大细胞瘤小鼠模型。接受适量环磷酰胺预处理后的肥大细胞瘤小鼠分别接受常规CAR-T或新一代CAR-T治疗。结果Tamada教授发现，常规CAR-T只能稍微改善肥大细胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有实验小鼠的肿瘤完全消除，同时在140天的观察期内没有复发。

有趣的是，Tamada教授还证明了，单次注射1×106个新一代CAR-T细胞，引发的抗肿瘤效果比注射4×106个常规CAR-T细胞还要好。也就是说，新一代CAR-T细胞的抗实体瘤效果是常规CAR-T的至少4倍。

肥大细胞瘤小鼠存活率，红色代表接受新一代CAR-T，蓝色代表常规CAR-T

之后，Tamada教授还在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中进行了实验。发现，虽然常规CAR-T对于肺腺癌基本无效，对于胰腺癌完全无效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠体内同样实现了肿瘤组织的完全消除，并对胰腺癌小鼠体内的肿瘤实现了长期抑制，显著延长了小鼠的生存期。

同时，为了确定同时表达IL7和CCL19对于新一代CAR-T起效的必要性。Tamada教授分别建立了只表达IL7的CAR-T以及只表达CCL19的CAR-T，然后分别进行实验。结果发现，无论是7CAR-T还是19CAR-T，甚至二者1：1混合，都仅和普通CAR-T效果相当。这也意味着，IL7和CCL19的同时表达对于新一代CAR-T起效至关重要。

此外，通过活体小鼠成像以及组织活检，Tamada教授发现，新一代CAR-T而不是普通CAR-T，在注射后可以全部进入实体瘤内，并诱导大量的机体本身的T细胞以及树突状细胞进入实体瘤组织，共同发挥抗癌作用。

最后，Tamada教授还发现，接受新一代CAR-T治疗的小鼠，其机体内产生了大量的癌症记忆T细胞，可以有效预防癌症复发。表现为，即使在使用新一代CAR-T100天后，再次接种癌细胞，也无法在小鼠体内形成肿瘤。

总体而言，Tamada教授成功的开发了新一代CAR-T，可以有效对抗实体瘤。同时，这一研究也意味着，适当的结合CAR和免疫调节因子如IL17以及CCL19等等，可以有效增强CAR-T以及机体本身T细胞的抗实体瘤活性。

正如Tamada教授所说，“我们的研究表明，CAR-T细胞不仅可以直接发挥抗癌作用，也可以作为细胞载体，将免疫调节分子传递到肿瘤微环境，从而在体内触发、增强和维持抗肿瘤免疫反应。”目前，Tamada教授的团队正在和Noiruimyun Biotech公司洽谈临床合作

爱妈妈愿康复 · 发表于 2018-4-9 11:21:57

希望赶紧临床实验成功上市

绍兴老酒 · 发表于 2018-4-9 11:22:39

大家顶住，估计5年后可在中国临床实验。。。。

好人好报～ · 发表于 2018-4-9 11:40:50

NKT能用这个方案吗？

心慧 · 发表于 2018-4-9 12:21:01

希望早日成功实施，让广大病友受益。

橙色雨丝 · 发表于 2018-4-9 13:26:28

算不上重大突破吧，第四代CAR-T主要是在前一代CAR-T的基础上让其额外再表达一个或两个细胞因子或者趋化因子以提高效果，比如说加上IL-12的CAR-T已经在做临床试验了，主要问题在于，效果增强后副作用往往也会增强，目前对细胞因子风暴和中枢神经毒性的控制还没有达到完美的地步，小鼠模型与真正的人体试验有很多区别，至少等到II期临床试验完成后再称突破吧。