有时候会纠结霍奇金治疗后五年四十年后的事情

六日 · 发表于 2018-3-5 20:56:15

卡伦•M•温菲尔德医师（放射肿瘤科）：一位有儿童期霍奇金淋巴瘤史的56岁妇女，因突发呼吸困难和低血压入住本院急诊部。
　　这例病人发病前的健康状况一般，直至到达医院前大约2个小时，她在从度假地加勒比地区返回的航班上，报告气促和左臂痛。随后，她的意识丧失，可能有抽搐。她自然清醒并说仍有呼吸困难。有人给她服用了阿司匹林。到达机场后，急救医疗服务人员发现她神志清醒，有紫绀，救护人员通过面罩给氧，并将她送到本院。到达急诊部时，她报告气促。她报告没有胸、臂、背或腹痛，没有恶心、呕吐、发热、寒战或上呼吸道症状。

　　患者16岁时，因咳嗽8个月到本院就诊，被诊断出霍奇金淋巴瘤。当时的体检发现，她左侧颈部和锁骨上有1团淋巴结（直径7 cm），胸片显示双侧气管旁、左肺门、隆凸下淋巴结肿大，左主支气管受压。锁骨上淋巴结活检标本的病理检查显示是结节硬化型霍奇金淋巴瘤。双足淋巴管造影显示左侧主动脉旁区域淋巴结肿大，有充盈缺损（这些特征符合霍奇金淋巴瘤侵犯），以及脾肿大。由于切口部位出血过多，分期剖腹（探查）术中途停止。临床分期为ⅢAS (横膈上下淋巴结受累，包括脾受累，没有全身症状)。医师用2 MeV(兆电子伏）范德格拉夫（van de Graaff）加速器进行了斗篷野（纵隔、胸腔、颈、锁骨上和腋淋巴结）放疗（25天中的总剂量为38 Gy）。然后，用氮芥、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松（MOPP）进行了6个周期的化疗，以及主动脉旁淋巴结和脾的放疗（36 Gy)。治疗结束时，病人没有残留淋巴结肿大和脾肿大，而且自称感觉良好。随访性X线片显示纵隔增宽和肺门周围纤维化，心脏大小在正常低限。

　　此后，肿瘤科医师每年都对病人进行监测，胸部影像学检查结果没有变化，实验室检查结果（包括甲状腺功能试验）正常。32岁时，她在妊娠期间切除了左肩胛骨上1个3 cm的结节。病理检查显示是1个梭形细胞肉瘤。影像学检查没有发现转移性病变的证据。二次切开术没有发现残存的肿瘤，医师也没有给予进一步治疗。分娩后，患者被诊断出甲状腺功能减退症，并接受左甲状腺素治疗。她报告偶尔有不典型的胸痛发作，38岁时的心脏负荷试验正常。开始于35岁的每年乳房X线摄影筛查结果都正常。40岁时，她发现上背部肌肉萎缩，伴脊柱突出。病人有间断关节痛，四肢、腹部和背部有消长变化的皮肤病变，这被认为是硬斑病或皮肤萎缩，她时常有上腹部不适，侧卧时胸部感觉有气过水声。

　　患者46岁时因呼吸急促入住本院。影像学检查显示左侧胸腔积液。心脏超声检查显示主动脉瓣瓣叶增厚，没有狭窄或反流。胸水的细胞学检查发现了炎性细胞。抗核抗体滴度1:640，抗双链DNA、Jo-1、La、Ro、Sm、Scl-70和RNP的抗体试验阴性。胸膜活检标本的病理学检查显示有慢性炎症和纤维化。患者的症状在没有治疗的情况下逐渐减轻，但胸腔积液持续存在。肺功能试验显示肺功能逐渐下降：患者51岁时的1秒钟用力呼气量为预计值的36%，肺活量为48%，肺总量为64%，一氧化碳弥散量为67%。患者46～55岁期间的超声心动图检查显示，主动脉瓣和二尖瓣瓣叶逐渐增厚，伴有活动受限和轻度关闭不全。2次心脏负荷试验没有发现心肌缺血的证据。患者出现了轻度高血压和高脂血症。

图1 影像学检查

   患者48岁时的胸片（图A）显示，纵隔旁双肺上叶有线状阴影和结构变形（箭），这些特征符合放射性纤维化。双侧有少量胸腔积液，左侧多于右侧。患者54岁时1次胸部CT扫描的肺窗（图B）显示，双肺上叶纵隔旁有结构变形和支气管扩张，这些特征符合放射性纤维化（箭）。胸部CT扫描的纵隔窗（图C）显示，冠状动脉左前降支和左回旋支钙化，此特征提示动脉粥样硬化（箭头）。左房轻度扩张。左侧还有少量胸腔积液（星号）。患者55岁时的吞钡检查（图D）显示，存在上至锁骨水平的自发性钡剂反流。55岁时，静脉使用钆后的高清晰度脂肪饱和MRI扫描和数字减影图像（图E）显示，右乳房外上象限有成簇的结节性增强（圆圈），相当于乳房X线片上的微钙化，提示原位导管癌。插图显示了异常区域的放大图像。

　　患者53岁时被发现有双侧颈动脉血管杂音。颈动脉超声检查没有发现颈内动脉狭窄。她在54岁时，因胸膜炎性胸痛、呼吸困难和胸腔积液增多，需要接受胸腔穿刺和放置胸腔引流管，再次入住本院。

　　心脏负荷试验没有提供诊断信息。心导管检查显示主动脉瓣钙化，主动脉瓣狭窄（平均主动脉瓣压力阶差为23 mmHg，瓣孔面积0.9 cm2），右优势型的冠状动脉系统，左冠状动脉前降支近端三分之一狭窄50%，左回旋支近端狭窄40%，右冠状动脉近端狭窄60%，左室收缩正常，射血分数0.73，肺毛细血管楔压22 mmHg。她开始接受泼尼松（60 mg/d，以后缓慢减量，此次住院前2个月停药）、呋塞米和美托洛尔治疗。55岁时，患者因多次发生吸入性肺炎住院，吞钡检查显示有严重的食管运动障碍，伴有可达到锁骨水平的反流。她开始服用奥美拉唑。此次住院前7个月，筛查性乳房X线摄影检查显示右侧乳房外上象限有钙化，磁共振成像（MRI）显示在同一区域有1个增强型病变。对1块切除活检标本进行的检查显示是原位导管癌（DCIS）。医师对在双侧单纯乳房切除术和右侧前哨淋巴结活检中获取的标本进行了检查，没有发现残留癌和淋巴结转移。

　　病人是1名社会工作者，与丈夫同住，从不吸烟，在社交场合饮酒。她好动，经常锻炼，虽然最近因气短使锻炼受限。她的体质指数（体重的公斤数除以身高米数的平方）为23.3（正常范围18.5～25.0）。她使用的药物包括左甲状腺素、美托洛尔、呋塞米、奥美拉唑、辛伐他汀和阿司匹林。

　　在急诊室体检时，病人反应灵敏，有定向力，不安，口周和肢端有紫绀。她的血压测不出，体温36℃，心率40次/分，呼吸18次/分，她通过面罩吸入100%氧气时的氧饱和度为100%。肺呼吸音粗，心音正常，没有杂音。心电图显示下壁导联的ST段抬高，这个特征符合急性下壁心肌梗死，有Ⅲ度房室传导阻滞，心室率为40次/分。胸片与5个月前相比没有变化。动脉血标本的pH 6.83（参考范围7.35～7.45），氧分压156 mmHg，二氧化碳分压43 mmHg。

　　胸外心脏起搏使患者的心率和血压有所改善，但不久后她发生了心动过缓性心脏停搏。心肺复苏后脉搏恢复，病人在用升压药的情况下收缩压为60 mmHg，紧急心导管检查显示右冠状动脉近端狭窄85%，中段狭窄70%。医师放置了支架，没有残留狭窄。医师又放置了心室起搏导线和主动脉内球囊泵。病人被转入冠状动脉重症监护病房。尽管医师增加了升压药的剂量，但她的酸中毒和低血压持续存在。她在到达医院后5小时死亡。

　　医师做了尸检。

【鉴别诊断】

　　安德烈亚•K•额医师：我们能否先复习一下影像学检查结果？

　　苏巴•K•迪古毛尔蒂医师：病人48岁时的胸片（图1A）显示，双肺上叶纵隔旁有线状阴影，伴结构扭曲，这些特征符合放射性纤维化，这在她30岁后一直存在，并且双侧有少量胸腔积液。54岁时的胸部计算机体层摄影（CT）扫描（图1B）显示，双肺上叶纵隔旁有结构扭曲和支气管扩张，这些特征符合放射性纤维化。冠状动脉左前降支和左回旋支有钙化，提示动脉粥样硬化（图1C），左房轻度扩张，左胸后部有少量胸腔积液。患者55岁时的吞钡检查显示缺乏（食管）初级蠕动波（图1D），提示有食管运动障碍，而且钡剂自动向上反流至锁骨水平。她55岁时的乳房X线片显示，右乳房的外上象限有成簇的多形性微钙化，提示DCIS。静脉使用钆后获得的高清晰度脂肪饱和MRI扫描和数字减影图像（图1E）显示，右乳房外上象限有成簇的结节性增强，与在乳房X线片上看见的微钙化灶相对应，这个特征提示是DCIS。

　　贾松•S•莱因戈尔德医师：超声心动图显示，这些年里患者的主动脉瓣瓣叶和瓣膜边缘进行性增厚和钙化（图2A和图2B），而且二尖瓣也有类似改变但程度较轻，这导致了轻至中度主动脉瓣狭窄，中度主动脉瓣反流和中度二尖瓣反流。三尖瓣和肺动脉瓣未受累。心包看似正常，没有积液或增厚。

图2 心脏的影像学

   当病人因急性心肌梗死就诊时，医师施行了冠状动脉血管造影（图2C），发现肇事病变是右冠状动脉最近端的斑块，伴狭窄85%，其次是右冠状动脉近端中部的另一个局部变窄区，伴狭窄70%。这2个部位都被成功地放置了支架（图2D），没有并发症，血流恢复正常，没有残留狭窄。冠状动脉左前降支和左回旋支的近端部分，有非梗阻性动脉粥样硬化。远端部分没有受累。

表1 霍奇金淋巴瘤生存者中的放射相关性晚期效应

   瓣膜受累的形式表现为主动脉瓣和二尖瓣反流，右侧的瓣膜未受累，与有关放疗相关瓣膜病的描述一致。这种倾向有可能是左室压较高所致。心包炎和心包增厚据报告也是放疗的并发症，可采用多模式心脏成像进行更精确的评估。病人冠状动脉粥样硬化的分布，是放疗相关冠状动脉病的典型表现，因为冠状动脉左前降支近端和右冠状动脉的位置靠前靠上，处在前纵隔的照射野中1,2。

图3 尸检时的病理检查所见

   左肺的大体照片（图3A）显示，有显著的肺门周围纤维化。标本的组织学检查显示有肺门周围纤维化、间质纤维化（左插图，苏木精和伊红染色）和胸膜纤维化（右插图，苏木精和伊红染色）。右肺的组织学检查（图3B，苏木精和伊红染色）显示有急性弥漫性肺泡出血。铁染色显示有多群富含含铁血黄素的巨噬细胞（插图），表明以前有多次出血。横膈的大体照片（图3C）和组织学图像（插图，苏木精和伊红染色）显示广泛纤维化。图3D显示了心脏的横切面，组织学图像显示心外膜纤维化（顶插图，苏木精和伊红染色）、心内膜纤维化和心内膜下心肌细胞空

桑桑 · 发表于 2018-3-5 22:34:09

难得的文章。作为难治的我，现在还是想先治愈，虽然最终死因跟放疗的毒性相关，但是毕竟多活了40年。

六日 · 发表于 2018-3-5 21:01:30

在这例病人中有数种放疗相关晚期效应，并最终在其初次确诊40年后发生了致死性冠状动脉事件。这个不幸的结局必须在她从第1种癌症中（晚期霍奇金淋巴瘤）得以生存的背景下来考虑，当时该病的治疗主要依赖于宽野放疗，使用的是现在认为过时的机器和技术。随着时间推移，人们越来越清楚，许多放疗相关晚期效应与放疗的剂量和照射野的大小有直接关系。对这些问题的认识致使人们现在努力降低治疗强度，我们希望这样做将减少并发症，但不降低治愈率。霍奇金淋巴瘤的放疗从大剂量、大放射野治疗，进展为较小剂量、照射野有限的适形放疗，再联合有效的化疗，而且在近期接受治疗的病人中，诸如见于这例病人中的并发症不太常见。

　　许多在多年前接受治疗的霍奇金淋巴瘤的长期生存者，例如此例病人，需要接受个别辅导和随访治疗。表2列出了随访霍奇金淋巴瘤生存者的总体建议。在一些癌症中心，幸存者门诊为癌症幸存者提供终身随访治疗。然而，初级保健医师需要了解癌症幸存者的特殊需要，因为很多病人，特别是在年轻时接受治疗的病人，有可能已搬到很远的地方，得不到合适的随访治疗。需要进一步研究的领域包括找到有效的方法来联系和教育生存者，对筛查和预防策略进行微调和标准化，改善对长期生存者面临的复杂和多重医疗问题的处理。杰里米•S•艾布拉姆森医师：这个病例揭示了医学治疗的奇迹和风险。这例病人在1970年被诊断出晚期霍奇金淋巴瘤，那年MOPP化疗首次被报道可治愈50%以上患晚期霍奇金淋巴瘤的病人16，该病以前是不可治愈的。然而，MOPP化疗与严重的不良事件有关，包括不孕症、继发性骨髓发育不良和急性白血病，这些事件在这例病人中都没有发生。这些不良事件促使人们开发了现在的标准化疗方案——ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪），它的无失败生存率好于MOPP，而且毒性作用比MOPP少17。后来，研究显示，对于化疗后达到完全缓解的晚期霍奇金淋巴瘤儿童和成年病人，放疗不能提供额外的益处18-21。不要忘记，治疗相关性并发症，例如第二种癌症，需要10～15年的时间才出现，而报告这些临床研究结果的时间远远不到10～15年，因此，在这些研究中，放疗的晚期毒性作用没有得到充分反映，只有随着时间推移，放疗的晚期毒性作用才能显现。如果这例病人在今天接受治疗，我们很可能会从ABVD化疗开始，如果她在化疗后完全缓解，我们就不用放疗。省略放疗很可能使她不会出现最终夺去她生命的晚期毒性效应。

　　由于多数霍奇金淋巴瘤的病例现在是可治愈的，而且由于很多病人是年轻人，预期寿命较长，在生存期内有可能发生治疗的并发症，因此，当前的努力目标是减少治疗相关毒性作用。除了与放疗有关的毒性作用外，并发症还包括博来霉素的肺损伤和蒽环类抗生素的心脏毒性。长期以来，联合使用化疗与放疗一直是分期有限的霍奇金淋巴瘤的标准治疗，因为联合疗法治愈的病人比单纯放疗多22,23。因为存在放疗诱导的晚期毒性作用的危险，例如见于此例病人的毒性作用，现在的研究正在探索能否从分期有限的霍奇金淋巴瘤的治疗中去除放疗，而且不影响病人的生存，就像从大多数晚期霍奇金淋巴瘤的病例中去除放疗那样24-28。冠状动脉病所致急性心肌梗死，心脏瓣膜病、慢性肺纤维化、乳腺原位导管癌、软组织肉瘤、颈肩胛肌萎缩和食管运动障碍，所有这些很可能都是因霍奇金淋巴瘤而接受放疗所致。

六日 · 发表于 2018-3-5 21:02:20

霍华德•J•温斯坦医师（儿科血液—肿瘤科）：这例病人有颈动脉血管杂音，但超声检查未发现有血流动力学意义的颈内动脉狭窄。接受颈部放疗病人的卒中危险有可能增加，因此，我们对这些病人在其颈部放疗10年后开始筛查颈动脉病。这些病人颈部肌肉组织的问题，可能令病人非常痛苦，这些问题有可能在颈部放疗30～40年后出现。一些理疗医师报告，他们的病人用理疗和颈部增力训练取得了成功。美国大约有30万例儿童期癌症的生存者，很多病人没有接受针对其特有危险的医疗照顾33。我们需要进一步定义晚期效应，使医务人员了解晚期效应，并设法找到幸存者，以便为他们提供更加健康的生存策略。

　　哈里斯医师： 20世纪60年代，当我丈夫和我还是斯坦福医学院的学生时，亨利•卡普兰、撒罗•罗森堡和其他人就将霍奇金淋巴瘤从一种普遍致死性疾病转变为可治愈的疾病36。在随后的若干年中，在病理学和放射肿瘤学领域，我们见到了一些从霍奇金淋巴瘤的死亡边缘被挽救回来的年轻病人，但只能看着他们死于治疗的并发症。需要指出的是，通过使用当时最先进的治疗方法，这例病人的霍奇金淋巴瘤得以治愈，此后她又过了40年有价值的生活。她活的时间比3位给她治疗淋巴瘤的医师中的2位还长。她活的时间超过了她的病理切片和原始X线片，所有这些资料早就被恰当地丢弃了。我想强调，这既是1个成功的故事，也是1个发人深省的故事。虽然现在我们可以做得更好，但这并不意味着我们对这例病人做得不好。原文下载：NEJM A 56-Year-Old Woman with a History of Hodgkin’s Lymphoma and Sudden Onset of Dyspnea and Shock