弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL的预后指数

super_d

弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL的预后指数
(2007-09-21 13:12:28)

    DLBCL是最普遍的NHL亚型，占所有新诊断病例的30% ，占侵袭性淋巴瘤病例的80%以上。DLBCL包含很多不同的种类，按WHO分类，有许多不同的形态变化及分子和遗传的异常。临床上，病人表现出许多不同表现和结果。几十年来，CHOP( 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）一直是其主要的治疗方案，虽然一直在致力于开发更强力的治疗方案以改善预后，但并未取得良好的效果。

    单抗时代的到来改变了侵袭性淋巴瘤的治疗实践。 GELA研究组首次报道了随机控制的临床实验结果，结果证实了在CHOP方案中引入CD20嵌合单抗美罗华治疗新诊断的年老DLBCL（>60岁）病人具有明显的效果。加入美罗华明显改善了这类病人的治愈率（5年OS58% VS 45%）。

    另三个随机控制的临床试验也在选择的DLBCL病人中证实了其效果。美国社会团体试验和RICOVER-60 评估了在老年病人中应用美罗华和化疗的效果，而MInT试验则研究了有更好预后的年轻病人(<60）中的应用。在英国哥伦比亚省，一个基于种族的研究进一步证实了对随意选择种族的DLBCL病人在化疗中引入美罗华的价值。

    尽管采用R-CHOP作为新的治疗标准已经改善了这种淋巴瘤的治疗效果，一线治疗失败的病人仍然面临着困难的挑战。尽管对DLBCL的多样性和治疗方法的增加有了更深入的理解，大部分临床医生仍用单个方案治疗这种疾病。可靠的预后因子是否存在和怎么用于指导治疗的问题值得考虑。

DLBCL的临床预后因子

    在美罗华之前，DLBCL的预测主要依靠IPI，即诊断时的年龄>60岁、 III/IV 期、升高的乳酸脱氢酶水平（ LDH ）、行为能力状态 ≧ 2 和超过一个节外位点受累因素提示不良预后。但在CHOP中引入美罗华后，IPI不再具有准确的预测意义。在 GELA 临床试验中，当病人按照年龄调整的IPI（aaIPI) 分类时，低风险的病人比高风险的病人从美罗华中获益更多。在GELA试验中，基线预后因子的多变量分析发现，升高的β2- 微球蛋白水平（>3mg/l）和超过一个节外位点受累是不良预后因子。 MInT 试验的多变量分析发现，大体积的淋巴结和至少一个 aaIPI 因子可以预示无事件生存的结果。用这两个因子，病人可以分为有利组（non-bulky, aaIPI = 0 ）和不利组 (bulky, aaIPI=1 或两者都有 ) 。前者有更好的 3 年无事件生存率（89% vs 76%），但 3 年总生存率无显著差异（ 98%vs91% ）。

    尽管 IPI 仍然对 R-CHOP 治疗的病人的预后有提示性，四种有不同预后的小组之间的数据并不能明显区分（表2）。重新分配IPI因子得到改良的IPI（R-IPI），提供了更准确的对结果的预测，根据四年的总生存率从55%到94% 的变化，分成 3 个结果组。尽管 R-IPI 能区分出较差预后组，IPI因子已不能用于识别不到50%生存机会的一类病人。

风险分组	阳性因子数	病人％	4 年 PFS(%)	4 年总生存率（％）
标准 IPI
低危	0,1	28	85	82
低中危	2	27	80	81
中高危	3	21	57	49
高危	4	24	51	59
修正 IPI
优	0	10	94	94
良	1,2	45	80	79
差	3,4,5	45	53	55

表2 365个病人经R-CHOP治疗后根据IPI分组结果

DLBCL的分子预后标记

     表3列出了一些报道的对DLBCL有预示作用的分子标记。

Bcl-2
    Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，在正常B细胞的发育和分化过程中起重要作用。Bcl-2过表达发生在大约 40~60% 的DLBCL病人中，与更差的生存率相关。临床试验结果表明，对于用CHOP方案治疗的病人， Bcl-2过表达是一个不良预后因子。但是美罗华能诱导Bcl-2表达的下调，对于R-CHOP治疗的病人， Bcl-2过表达与生存之间不存在相关性。

Bcl-6
    Bcl-6蛋白表达是生发中心来源的DLBCL的标记，预后良好。对CHOP治疗的病人，Bcl-6阳性病人比阴性病人有更好的预后。但R-CHOP治疗的病人的预后不受Bcl-6表达影响。美罗华的加入消除了Bcl-6在DLBCL病人中的预后提示意义。

预后标记阳性	对预后的影响	机制
Bcl-2	不利	抗凋亡
Bcl-6	有利	转录抑制
CD-10	有利 ?	不确定的肽内切酶
CD-5	不利 ?	B- 细胞分化
HGAL	有利	生发中心亚型
FOXP1	不利	转录因子
MUM1	不利	转录因子
突变 p53	不利	细胞周期调控
分裂素 D2/D3	不利	细胞周期调控
Skp2	不利	促进细胞循环
Survivin	不利	抗凋亡
PKC-?	不利	B- 细胞信号
CD-21	有利	B- 细胞分化
low ICAM-1	不利	淋巴细胞迁移
sICAM-1	不利	淋巴细胞迁移
Endostatin	不利	血管生成
sVEGF	不利	血管生成
MMP-9	不利	促进转移
Caspase 8 抑制	有利	凋亡信号
Caspase 9 抑制	不利	调亡信号
nm23-H1	不利	B- 细胞分化
sIL-10	不利	调控免疫反应
丧失 MHC class II	不利	免疫监视
GCB versus ABC	可变的	分子亚型

表3 ，DLBCL的分子预后标记

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DLBCL的基因表达谱

    基因表达谱研究通过测定整个基因组范围内的基因表达差异，从而确定肿瘤细胞内发生的特定异常信号。这类研究表明，DLBCL存在分子上不同的亚类，对蒽环类药物化疗的效果有显著的不同。至少有两类主要的亚类已经确定了，一种的基因表达与正常生发中心B细胞类似（GCB），另一类与激活的外周血B细胞类似(ABC) 。采用类似于 CHOP 的治疗方案后，有类似GCB表达谱的病人有独立于 IPI 指数的更好的总体生存率（5年的OS 60% VS 35%）。

    由于技术的原因，基因表达谱还没有成为风险评估的实际测定工具。一些研究者用更适用的方法，例如免疫组化或PCR的方法，来检测从基因表达谱得到的信息以进行预后评估。例如用3种标记（CD10、BCL6和MUM1）来区分病人是GCB型还是非GCB类型，并证实比从芯片预测与预后有更好的相关。但是美罗华时代到来后，基因表达谱和上述基因的预测价值需要重新测定。美罗华能选择性地改善Bcl-6阴性病人的预后，因此ABC组更能从中受益。Bcl-2蛋白的表达是ABC组的不良预后因子，但不是GCB组的。既然美罗华能改善Bcl-2过表达的负面效果，这也使得它对ABC组有更好的效果，消除了GCB和ABC亚类的预后差异。

PET扫描对DLBCL预后的指示作用

    氟－18－脱氧葡萄糖（18FDG）正电子发射体层摄影术（PET）是比CT更敏感和特异的成像方法。在1到4个疗程的化疗后进行的PET扫描可以预测预后。在一个临床试验中，70个侵袭性NHL病人在接受3－4个疗程的表阿霉素基础的化疗后，用早期PET评估治疗的效果。结果发现，33个早期PET阳性的病人没有一个获得了持续的缓解，而早期PET阴性的病人的 84 ％得到了持续缓解。另一项研究也显示，在对90个侵袭性NHL病人进行两个疗程的蒽环类化合物化疗后用早期PET扫描检测测定效果。结果显示， PET 阴性病人的两年无事件生存率和2年总体生存率都明显高于PET阳性的病人(分别为 82 ％ vs43%, 90%vs61%)，因此PET是比IPI更好的预测因子。

    需要更多研究来检测早期PET扫描在DLBCL的最佳使用方法。既然PET扫描进行得太早可能导致治疗得过早放弃，必须选择适当的扫描时间。既然治疗相关的效果可能导致假阳性结果，必须选择应用化疗的合适时间。由于早期PET扫描的潜在的预言力量和与选择的治疗方法的独立性，它更可能成为用于DLBCL指导治疗决定的最佳预测工具之一。

注：主要参考Optimal Use of Prognostic Factors in Non-Hodgkin Lymphoma （2006美国血液学学会）

虹有个梦想

请问你的ClK治疗效果怎样？

super_d

回复 虹有个梦想 的帖子

没有感觉，现在不又有复发可能了吗
我不太相信这个了。

妈一定会好

文章不错

为了爱

科普意义很大，值得推荐。

dididadaabcabc

很有用哦！！