CART治疗小攻略！

菲菲子 · 发表于昨天 17:38

1. 什么是CAR-T？它为何是淋巴瘤的希望？
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，临床表现缺乏特异性，分型多，不同类型的淋巴瘤预后也不相同。淋巴瘤治疗方法非常多，有化疗、放疗、靶向免疫治疗、造血干细胞移植治疗等，经过规范化治疗，常见的淋巴瘤治疗成功率大约在 60%，但是仍然有40%患者出现化疗耐药，复发。在CART治疗出现之前，这一部分患者只能选择更强剂量的二线化疗方案，预后极差。“CAR” = 嵌合抗原受体，是一种通过基因工程技术，在实验室里人工设计合成的特殊蛋白。“T” = T细胞，它是人体免疫系统中重要的“士兵”，负责识别和消灭异常细胞，顾名思义，CART治疗就是通过技术将可识别癌细胞的蛋白嵌入到T细胞中，用人类自己的免疫力杀死癌细胞达到治愈疾病的目的。

2. 那些人适合CAR-T？
通常用于复发/难治型淋巴瘤，尤其是B细胞来源的（弥漫大B、滤泡性、套细胞及一些B淋巴细胞白血病）。诊断为淋巴瘤了，第一步还是要常规化疗，有40-60%的治愈率，但是很不幸如果化疗到4疗程，病情开始反复了，或者足疗程治疗后，CR了几个月又复发了，这些都统称为复发/难治）。化疗效果不好，甚至复发，这个时候死磕化疗方案是没有意义的，化疗打到最后身体越打越差，有些化疗方案甚至会影响CART治疗效果。如果患者出现治疗效果差，短期复发，原发耐药等情况，就该考虑行CART治疗了。

3. 国内CART治疗的选择及优缺点
3.1商业CART：顾名思义就是已经上市，而且疗效相对确定。价格普遍较高，靶点单一。该治疗尚未纳入国家医保，但是部分地区“惠民保”有部分覆盖一定的治疗费用。（请关注各地政策）
3.2同情CART：一些医院医生和厂商给一些经济实在困难，不适合进入实验组，但是CART治疗也许会带来一线生机的患者，以较低的价格行CART治疗，效果不详。
3.3实验组CART：免疫治疗是肿瘤治疗的热门，很多医疗集团都想进一步探索，得到批准进行III临床实验（这也是上市前的最后一步，用在病人身上时，该治疗的安全性有一定保障，是为了对有效性的探索）。通常入组条件会比较苛刻，好处就是治疗费用全免，可以通过【中国临床试验注册中心】官网查找实验组信息，或者就是心仪医院官网搜素相关实验信息自己联系也可以，大部分医院会有专人负责这部分工作。（我当时是直接联系了之家的工作人员，全程丝滑入组）。

4. 做CART前需要做哪些评估？
4.1对疾病状态进行评估：是否为复发难治？病史特点，前期治疗方案，治疗效果、相关检查结果（增强CT/PETCT，骨髓学检查结果及其他血清学检查结果）及既往治疗史（特别是对免疫系统的影响），是否存在感染、自身免疫性疾病、不同器官受累情况。（所以就诊前要携带前期所有的病史资料，有助于医生全面了解病情）
4.2需要重新活检：明确病理类型，重新检测靶点，完善基因学的相关检测（淋巴瘤很狡猾，会出现复发后病理类型转化，靶点消失的情况），这都是为了后期选择合适靶点做的准备工作。
4.3最后要评估患者体能状态：重要脏器功能：心、肺、肝、肾功能是否正常，为的是能确保患者能够耐受治疗后的细胞因子风暴等危机情况。

5. CART治疗前的桥接治疗
要明确并不是所有患者都需要桥接治疗，桥接治疗用于病情重，肿瘤负荷重的患者。因为CART细胞制备需要2-3周的时间，像一些侵袭性的淋巴瘤病情进展迅速，很快出现病情恶化，体能耗竭而失去CART治疗的机会，为了避免这样情况的发生，需要一些治疗手段控制疾病进展；同时桥接治疗可以有效减轻肿瘤负荷，改善患者不适症状（压迫、疼痛、发热），并提升CART疗效。比较常用的桥接方案通常以免疫治疗、放疗为主，这类治疗骨髓抑制轻，不影响后续治疗，也有部分情况下用减剂量的化疗方案控制疾病进展。
值得注意的是，桥接治疗中避免使用可能严重损害T细胞功能或数量的药物（如大剂量烷化剂、长期高剂量激素）。避免使用与CAR-T靶点相同的药物（如CD19 CAR-T前避免使用抗CD19药物），以防靶抗原丢失或影响CAR-T细胞结合。

6. CART治疗流程
6.1.治疗前2-3周，提取患者T细胞（患者）：采集患者外周静脉血60～100ml；或使用机器单采患者50ml左右单个核细胞悬液，单采一般耗时在1.5-2.5小时左右。
6.2.体外制备CAR-T细胞（GMP实验室；实验人员操作）：经过体外分离和纯化T细胞，然后通过慢病毒转导等方式使得分离纯化的T细胞表达嵌合抗原受体(CAR)，即成为CAR-T细胞，然后扩增到用于临床治疗的CAR-T细胞数量。这个制备过程所需的时间因不同的细胞产品而不同，一般1-3周左右。
6.3.治疗前1周左右，CAR-T治疗前的预处理化疗（患者）：患者细胞治疗前接受适当的化疗，以减少体内肿瘤细胞数量，达到“清淋”的程度，同时提高CAR-T细胞的疗效。化疗将开始于抗CD19 CAR-T细胞回输前5～10天，进而保证在CAR-T细胞回输前的1～2天完成化疗。
6.4.CAR-T细胞回输（患者）：采用剂量单次或分次通过静脉输注（20分钟左右），将制备好的CART细胞回输给患者。回输结束后在规定的时间评估点进行检查，评估疗效及毒副反应。

7. CART治疗后的副反应
7.1回输0-7天时最易发生细胞因子风暴(CRS)：有研究表示其可能与IL6大量释放相关。病情轻重不一，有些人可能就是轻微发热，观察即可，但是也有人高烧40℃+血压不平稳+全身酸痛，也就是我们常说CART细胞“杀”红了眼，通常肿瘤负荷越重的人，越易出现严重的CRS。经过医生评估后可以注射IL6的拮抗剂托珠单抗缓解（最重要的就是早期辨别）
7.2回输5-14天时比较容易发生神经毒性（ICANS）：这可能于全身炎症及血脑屏障破坏相关，主要表现为说话大舌头，嗜睡严重时可出现癫痫。皮质类固醇是急性ICANS的一线治疗。
7.3回输1-3个月血细胞减少：CAR-T治疗本身或伴随的CRS/炎症对骨髓的抑制，不同细胞减少会出现相应的表现，例如贫血（红细胞），感染（白细胞），出血（血小板），给予输血、升白（注射粒细胞刺激因子）对症处理即可，严重时可医院就诊。
7.4回输>3个月B细胞持续失踪：因为CART治疗是靶向B细胞抗原（CD19）的，但B细胞作为免疫球蛋白形成的重要细胞，CART治疗B细胞长期被清除，间接导致免疫球蛋白无法形成，长期缺乏。针对这类情况，只要定期检测免疫球蛋白水平，明显缺乏或出现感染时可静脉注射免疫球蛋白。

※患者和家属需要注意的关键点：
1.密切监测：输注后通常需要住院至少1-2周进行密切监测（体温、血压、心率、血氧、神经系统评估、血液检查）。
2.识别预警信号：特别关注发热（≥38°C）、寒战、呼吸困难/气短、精神或意识状态改变（如嗜睡、意识模糊、说话不清）、严重头痛、头晕/低血压、癫痫发作、严重恶心呕吐、异常瘀伤或出血。出现任何这些症状，必须立即联系医疗团队。
3.严格遵循医嘱：按时服药（如预防性药物）、定期回院复查和监测。
4.感染预防：注意个人卫生，避免接触病人和人群密集场所，注意饮食卫生，遵医嘱进行预防性抗感染治疗和免疫球蛋白输注。
5.长期随访：CAR-T治疗后的随访是终身的，以监测疾病复发、长期副作用（尤其是低丙球、继发肿瘤）和整体健康状况。

8. 影响CART疗效的因素
8.1 CART制备公司实力：CART 细胞的 “质量” 和功能由其制备过程中的设计与改造决定，所以制备公司的实力直接影响CART细胞的质量。例如：CAR 结构设计：①抗原结合域：单链抗体（scFv）的亲和力需适中，过高可能导致 CART 细胞过度激活、提前耗竭；过低则无法有效结合抗原。②共刺激域：共刺激分子（如 CD28、4-1BB）决定 CART 细胞的增殖能力和持久性。例如，含 4-1BB 的 CART 细胞在体内存活时间更长（中位数数月至数年），而含 CD28 的 CART 细胞增殖更快但易短期耗竭，长期疗效更优。
8.2 肿瘤相关因素：①靶点抗原表达，抗原丢失或下调：CART 细胞通过识别肿瘤表面特定抗原（如 CD19、BCMA）发挥作用。若肿瘤细胞因基因突变或表观调控丢失抗原（如 CD19 阴性复发），会导致 CART 细胞无法识别，直接引发耐药。（约 10%-30% 的 CD19 阳性 B 细胞淋巴瘤患者在 CART 治疗后出现 CD19 抗原丢失。）②肿瘤细胞群体中部分细胞低表达靶点抗原，可能逃避 CART 细胞的攻击，成为复发根源。③肿瘤负荷：治疗时肿瘤负荷过高（如骨髓原始细胞比例 > 50%、巨大肿块），会导致 CART 细胞 “清除压力” 增大，难以完全杀灭肿瘤细胞，且易诱发严重的细胞因子风暴（CRS），间接影响疗效。④还有很多免疫相关，肿瘤内部环境相关的因素，均会影响疗效。
8.3 医生的水平：这个就不用多说了把，有经验的医院和医生在患者CRS等情况的处理上会很有经验，什么时候适合观察，什么时候该出手有自己的一套标准和经验，注射CART剂量过低：CART 细胞无法形成足够的抗肿瘤克隆，导致疗效不足，剂量过高则可能诱发严重 CRS 或神经毒性，需提前干预（如使用托珠单抗），反而抑制 CART 细胞活性。这是一个很微妙的平衡，有经验的医生才可以把控。
8.4 患者的身体状况：①患者的免疫功能T 细胞质量：CART 细胞来源于患者自体 T 细胞，若患者因既往多次化疗、放疗或造血干细胞移植导致 T 细胞数量减少、功能耗竭（如高表达 PD-1、LAG-3 等抑制性受体），会降低 CART 细胞的制备效率和活性。又或者患者合并自身免疫病、长期使用免疫抑制剂，或存在慢性感染（如 HIV），会削弱免疫系统对 CART 细胞的支持，增加治疗失败风险。
②老年患者（如 > 65 岁）常伴随免疫衰老、器官功能减退，CART 细胞在体内的持久性和活性下降，且对副作用（如细胞因子风暴）的耐受性更差，疗效相对较低。体能状态评分（如 ECOG 评分≥2）较差的患者，难以耐受治疗相关毒性，可能需提前终止治疗或降低剂量，影响疗效。

9.CART治疗靶点
9.1 CD19（B细胞的靶点）：适应症：B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等几乎所有 B 细胞来源的恶性肿瘤。特点：CD19 在正常 B 细胞和恶性 B 细胞表面均高表达，且在 B 细胞发育过程中持续存在，抗原丢失率相对较低（约 10%-30%）。获批药物：全球首个获批的 CART 疗法均以 CD19 为靶点，目前已成为 B 细胞肿瘤的重要二线或三线治疗方案。
9.2 CD20（B 细胞肿瘤的补充靶点）：适应症：CD19 阴性复发的 B 细胞淋巴瘤（如部分 DLBCL），或与 CD19 联合作为双靶点使用（减少抗原丢失风险）。特点：CD20 在 B 细胞表面表达，但在 B 细胞发育早期（如前体 B 细胞）表达较低，因此单独使用时对某些 ALL 疗效有限，更多作为联合靶点。
9.3 CD22（CD19 阴性复发的替代靶点）：适应症：CD19 抗原丢失的 B-ALL 或淋巴瘤，作为 CD19 CART 治疗失败后的补救方案。
特点：CD22 在 B 细胞表面广泛表达，且与 CD19 的表达模式互补（部分 CD19 阴性细胞仍表达 CD22），可降低单一靶点的耐药风险。目前已有多项临床试验证实其对 CD19 耐药患者的疗效。
9.4 BCMA（多发性骨髓瘤的核心靶点）B 细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）。适应症：复发 / 难治性多发性骨髓瘤（MM），这是浆细胞来源的血液肿瘤，BCMA 在浆细胞表面特异性高表达。特点：BCMA 几乎仅在成熟 B 细胞和浆细胞表面表达，正常组织表达极低，安全性较好；抗原丢失率约 5%-15%，是目前骨髓瘤 CART 治疗的首选靶点.获批药物：如 Abecma（idecabtagene vicleucel）、Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）已在多国获批用于骨髓瘤治疗。
9.5其他血液肿瘤靶点：CD30：针对霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），因 HL 细胞表面 CD30 高表达，而正常细胞表达低。CD123：表达于急性髓系白血病（AML）细胞表面，是髓系肿瘤的潜在靶点，但需注意正常造血干细胞也低表达 CD123，可能导致骨髓抑制。CD38：在骨髓瘤细胞表面高表达，可与 BCMA 联合使用（双靶点），降低单一抗原丢失的耐药风险。
9.6 三、双靶点与多靶点策略（解决抗原丢失问题）：为降低单一靶点治疗中 “抗原丢失” 导致的耐药，双靶点或多靶点 CART 是重要发展方向.CD19+CD22：用于 B 细胞肿瘤，覆盖更多抗原阳性细胞，减少 CD19 阴性复发。BCMA+CD38：用于多发性骨髓瘤，提高肿瘤细胞识别率。（目前相关实验组也很多，也有一些我上面没有提要的靶点的研究，都为患者带来更多希望。）

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