关于ORR，PFS和OS的一点思考

橙色雨丝 · 发表于 2023-5-25 15:38:50

疾病治疗的目的，是为了改善患者的健康状况，改变患者的结局，那么，这个结局怎么来测量呢？我们有一系列的指标，这些指标，被广泛的应用在临床研究中，被称作为终点（Endpoint），通常包括主要终点（Primary endpoint）和次要终点（Secondary endpoint）。在恶性肿瘤，例如淋巴瘤的治疗中，最常用的终点有客观缓解率（ORR），无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。

其中，OS被认为是抗癌药物临床试验的金标准，因为它不仅测量了药物的有效性，还测量了药物的安全性，而且具有很好的客观性。但是，要观察OS的获益需要很长的时间，尤其是对于罕见病种来说，如果以OS为主要终点，甚至无法完成这样的临床试验，这样会严重的耽误一些临床急需的药物的上市，造成不必要的生命的损失。因此，很多时候用ORR和/或PFS作为替代终点。

ORR测量的是肿瘤消减的幅度，在淋巴瘤的临床研究中一般ORR定义为完全缓解（CR）+部分缓解（PR）。PFS测量的是时间，即发生某一事件（通常是疾病进展或死亡）的时间。ORR和PFS都可以较早的进行测量并得出结果，这样就会加快临床试验的进程，让安全有效的药物尽快上市，以满足急迫的临床需求。

但是，多年以来的临床试验数据告诉我们，很多时候，ORR和PFS与OS并没有很好的关联性，它们两个并不是完美的替代终点（Surrogate endpoint）。当我们谈到患者的结局（Outcome）的时候，通常只看OS，也许还要加上生存质量（QoL），至于说中间经历了什么，比如说PR，CR，PFS，其实并不是那么重要。因此，在衡量一个治疗手段是否真正让患者获益的时候，OS还是金标准。我们来看血液肿瘤临床试验中的几个例子：

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1）       在DUO研究中，复发难治性慢淋患者随机接受度维利赛或奥法木单抗治疗，ORR是73%对43%，PFS的风险比是0.52，试验药物几乎完胜，缓解率大大高于对照药物，而且将疾病进展或死亡的风险降低了48%，但是，OS的风险比是1.09，完全没有OS的获益；
2）       在CHRONOS-3研究中，可泮利塞联合利妥昔单抗治疗两线以上惰性非霍奇金淋巴瘤，对照组是利妥昔单抗单药，ORR是81%对48%，PFS的风险比是0.52，可泮利塞也是完胜，然而，OS的风险比是1.07，同样没有OS获益（可泮利塞最近刚在国内获批上市，很抱歉在这里泼了一点冷水）；
3）       再提一下最近争议很大的SHINE研究，70岁以上的套细胞淋巴瘤患者比较BR+伊布替尼或安慰剂，PFS的风险比是0.75，疾病进展或死亡风险降低了25%，但是OS的风险比是1.07，没有OS获益；
4）       很有提示意义的是多发性骨髓瘤的一项研究。PD-1单抗被视为是一个广谱的抗癌药，几乎所有的癌症病种都在做临床研究。KEYNOTE-185研究在多发性骨髓瘤的一线治疗中对比来那度胺和地塞米松+/-PD-1单抗的治疗，结果是，ORR没有区别，但是PFS的风险比为0.55，看上去包含PD-1单抗的治疗有显著的PFS获益，但是，OS的风险比是2.06，试验组患者的死亡风险是对照组的两倍，因此这项研究还未完成就被FDA叫停了（因为试验组中出现几例与治疗相关的死亡病例）。

以上的例子说明，更好的ORR，不一定意味着有更好的PFS，有更好的ORR和PFS，也不一定意味着可以带来更好的OS。当然，相反的例子也是有的：

屏幕截图(443).png

在三期非小细胞肺癌的治疗中，KEYNOTE-042研究比较了PD-1单抗与标准化疗，结果ORR都是27%，PFS的风险比是1.07，基本上没有区别，但是OS的风险比是0.81，试验组患者的死亡风险降低了19%。

那么，是什么原因造成了ORR，PFS和OS之间的脱离（Disconnect）呢？这其中的原因很多很复杂，可能有如下几点：

1）       治疗毒性。有时候新药增加的毒性过大，已经不能够抵消其所带来的疗效的改善，因此影响了患者后面的治疗选择以及OS；
2）       剂量选择。很多时候，在成熟方案中加入新药，在临床试验设计阶段时没有充分的时间对剂量和周期做优化，因此在临床研究中得出了一些相互矛盾的结果，使得临床获益不明确；
3）       很多时候临床试验采用的仍然是一刀切（one size fits all）的做法，没有针对患者具体的分型以及生物标记物（Biomarker）做更认真细致的研究，使得潜在获益的患者的数据被更多的不能获益的患者的数据所淹没；
4）       现在上市的新药基本上都是生物药，随访时间也普遍的不够长，对其在分子生物学层面对肿瘤细胞以及患者免疫系统的影响还缺乏深入的研究。

有鉴于此，对于那些基于二期研究通过快速审批途径上市的新药，以及未经随机临床研究证明显著获益，特别是OS获益的新的方案组合，应持有谨慎态度，宜放到二三线去使用，对疾病本身以及对真实世界中疾病治疗的复杂性始终抱有敬畏之心，因为有些时候虽然看到很高的缓解率，很好的PFS，但这些并没有被转化为更好的OS，甚至OS还可能降低了，如果不是十分必要，患者不应该去承担这样的风险。

参考文献：Merino M, Kasamon Y, Theoret M, Pazdur R, Kluetz P, Gormley N. Irreconcilable Differences: The Divorce Between Response Rates, Progression-Free Survival, and Overall Survival. J Clin Oncol. 2023 May 20;41(15):2706-2712. doi: 10.1200/JCO.23.00225. Epub 2023 Mar 17. PMID: 36930853.

高大拿 · 发表于 2023-5-28 19:17:50

大神这篇文章重点是，对于匆匆忙忙上市的新药，如果不是万不得已，慎用。

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橙色雨丝 · 发表于 2023-6-6 08:42:29

信仰在空中飘扬发表于 2023-6-6 00:42
雨丝大神，不好意思打扰您了，想向您请教一下，麻烦您给点意见，万分感谢！
我父亲66岁，2022年9月查出的弥 ...

维奈托克没有批准大B的适应症，也没有任何指南推荐将其用于大B的维持治疗，因为没有数据显示这样做能有什么获益，在单药治疗复发难治大B的临床研究中，维奈托克的有效率很低，基本上没有临床意义，不知道为什么会提出这种建议。关于大B的利妥昔单抗的维持治疗，多项临床研究都显示无效，没有必要再去做无用功。

信仰在空中飘扬 · 发表于 2023-6-6 00:42:29

雨丝大神，不好意思打扰您了，想向您请教一下，麻烦您给点意见，万分感谢！
我父亲66岁，2022年9月查出的弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心型，bcl双表达。之后主治医生制订了8个疗程的R-CHOP化疗方案，2023年4月已完成全部疗程。期间，第二个疗程做完去做了PET-CT，结论为：CR，评分：3分。2023年5月，带父亲去复查时，医生建议再进行2年的维持治疗，一种是口服bcl-2抑制剂，一种是2-3个月注射一次利妥昔单抗。待本月做完PET-CT后，根据结论选择其中一种。
之前看过你2017年转发的国外的论文，CR后的维持治疗，对提高FPS有效，但是对提高OS意义不大，所以目前心里很是纠结。做吧，感觉付出那么大的代价，OS没什么提高，同时也担心对父亲过度治疗，伤害更大。不做吧，又担心很快复发得不偿失，所以心里特别纠结，故想听听大神的意见，望赐教，万分感谢！

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