弥漫大B细胞淋巴瘤（2019.04.15）1/2

橙色雨丝

剂量调整的EPOCH-R方案治疗MYC基因重排的初治侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤——一项前瞻性、多中心、单臂2期研究

Dunleavy K, Fanale MA, Abramson JS, et al.

摘要：

背景：约10%的侵袭性B细胞淋巴瘤中存在MYC基因重排，其中50%的患者同时还伴有BCL2基因重排。多项回顾性研究显示，具有MYC基因重排的患者接受R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）治疗较无MYC基因重排的患者预后更差（MYC重排指MYC重排独立存在或合并BCL2和/或BCL6重排），此类患者可能需要通过强化方案来提高疗效。本研究旨在探索剂量调整的EPOCH-R (依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗)这个强化的化疗方案治疗初治伴有MYC重排的侵袭性B细胞淋巴瘤患者的疗效。

方法：对DA-EPOCH-R在初治合并MYC基因重排的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的疗效的最终分析结果如下，患者在接受DA-EPOCH-R方案的同时，还接受6个疗程的预防性鞘内注射。主要研究终点包括无事件生存和总生存。

结果：研究共纳入53例患者，中位年龄61岁(29～80岁)，43例(81%)患者分期为III~IV期，26例(49%)患者IPI评分为高或中高危。19例患者确认为单独MYC基因重排(单打击)， 24例患者合并BCL2和／或BCL6基因重排（双打击），单打击组与双打击组两组患者组间特征相似。中位随访时间为55.6个月，所有患者2年EFS为71.0% (95% CI 56.5～81.4)，2年 OS为76.7% (95% CI 62.6～86.1)。毒性反应包括：总共301个化疗中期中有160例4级中性粒细胞减少症，发生率为53%；4级血小板减少症40例，发生率为13%；中性粒减少症伴任何级别发热56例，发生率为19%。有3例治疗相关死亡 (均为感染)。

结论：研究结果表明，用DA-EPOCH-R 治疗合并MYC基因重排的初治侵袭性B细胞淋巴瘤患者可获得可持续的缓解，可以考虑作为这类疾病的一线治疗方案。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(18)30177-7/fulltext

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子轩爸爸

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橙色雨丝

剂量调整的EPOCH-R治疗MYC重排的弥漫大B细胞淋巴瘤：尚未成为标准治疗方案

Joshua ML Casan，Alison Barraclough，Jake Shortt，Eliza A Hawkes

我们很感兴趣的阅读了Kieron Dunleavy及同事关于剂量调整的EPOCH-R(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗)治疗MYC重排的侵袭性淋巴瘤的研究报告，这项研究中包含了一部分双重打击淋巴瘤（在MYC重排之外还有BCL2或BCL6重排）。根据所引用的回顾性研究报告，这类淋巴瘤的转归较差，而且对标准的R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）应答不良，这些都是采用剂量强化方案的理由。但是，这些初步性的研究没有对入组的患者进行群体筛查；作为传统的不良预后标记的双重打击淋巴瘤的比例偏高；而且研究中包含了接近50%的在组织形态学上非弥漫大B细胞淋巴瘤的类型。伯基特淋巴瘤，高级别淋巴瘤非特指型，和其它非弥漫大B细胞淋巴瘤采用R-CHOP治疗效果不佳。然而，在弥漫大B细胞淋巴瘤中，剂量增强的方案在大多数随机研究中也未能改善临床转归。

尽管Dunleavy及同事报告的研究结果看上去很不错，但是存在一些局限性：没有申明筛查失败的患者的数量；没有进行双重打击淋巴瘤的群体筛查的迹象；53位患者中只有47位患者（89%）是前瞻性批准的；样本数的合理性的解释被忽略了。此外，尽管有24位患者（45%）被确认是双重打击或三重打击淋巴瘤，只有32位患者（60%）进行了BCL2和BCL6重排的FISH检查。

前瞻性研究，以及那些采用了群体筛查的研究显示，双重打击淋巴瘤和其它弥漫大B细胞淋巴瘤在基线情况上有很大的相似性，而且双重打击淋巴瘤的转归比先前提到了回顾性研究要好。在UK-NCRI的R-CHOP-14对比R-CHOP-21的研究中，16位双重打击淋巴瘤患者的2年总生存率(63% [95% CI 38·8–86·1])与那些非双重打击淋巴瘤患者(84% [80·5–88·3])并没有显著差距，置信区间（CIs）与 Dunleavy及同事所报告的研究相重合(82% [58·8–92·8])。而且，总生存比回顾性研究中那些风险分层差（IPI评分）的弥漫大B细胞淋巴瘤患者（修正的IPI 3-5分，4年总生存55%）还要好一些。

剂量调整的EPOCH-R对于MYC重排以及双重打击弥漫大B来说是一个可行的方案。但是，没有从随机试验中得来的优效于R-CHOP的证据，缺乏常规性的群体筛查进行患者选择，以及对MYC重排淋巴瘤生物学特性的理解不足，再加上剂量调整的EPOCH-R的较大毒性，使得对于这个方案的使用需要非常谨慎，尤其是对于那些形态学符合弥漫大B细胞淋巴瘤的患者。为此，我们需要预先设定好统计学分析方法的、随机性、通过适当分层来准确区分高级别淋巴瘤下不同生物学亚组的、可靠的前瞻性研究，并优先考虑靶向治疗。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(19)30013-4/fulltext

橙色雨丝

剂量调整的EPOCH-R治疗MYC重排的弥漫大B细胞淋巴瘤：尚未成为标准治疗方案– 作者答复

Wyndham H Wilson

Casan及同事就临床试验入组的偏差提出了一个很重要的意见，并且指出在前瞻性试验中，群体筛查能够更加准确的反映总体的患者群体，尽管在这方面的证据却并非如此。临床试验的入组，由于研究者的患者选择，入组条件的要求，患者意愿，以及完成相关检查所需要的时间要求等因素，是存在固有偏差的。确实，一项关于III期临床试验的分析显示，入组时间本身就是一个独立的预后因素，入组时间的拖延与低危患者相关。尽管群体筛查可以提供更详细的情况，但是不能消除这种偏差。因此，对III期试验中双重打击淋巴瘤进行回顾性的亚组分析可以更准确的反映总体的患者群体的说法是站不住脚的。在我们的研究中，如果纳入常规性的群体筛查，鉴于MYC重排淋巴瘤的高侵袭性的生物学特性，将增大与时间相关的偏差，有可能因此选择更多低危患者入组。我们同意在我们的研究中存在入组偏差，但是如果把患者的情况与基于整个患者群体的回顾性研究相比较的话，我们的患者样本与总体的患者群体是相一致的。

我们之所以不能够用科学的方法确定一个具体的样本数是因为缺乏可以用来比较的关于双重打击淋巴瘤的前瞻性研究。但是，在这种情况下，在II期试验中入组大约30位患者来建立一个基准的预后评估是常见做法。在我们的研究中，基于对单纯打击和双重打击淋巴瘤的兴趣，以及考虑到WHO分类系统2016修订版中最新定义的双重打击淋巴瘤的组织学分型出现在我们的试验开始日之后，我们增加了样本数。

Casan和同事误解了我们对单纯打击或双重打击的易位分析，实际上我们完成了43位（81%）患者的分析，剩下的10位患者只是未知是单纯打击还是双重打击。此外，除了那些常见的诟病之外，将我们的研究结果与UK-NCRI R-CHOP 14对21研究进行对比是非常错误的，后者的样本数很小，而且未报告基本的患者特征，例如双重打击患者的IPI评分，而这对结局是有影响的。

我们认同Casan及同事关于剂量调整的EPOCH-R是MYC重排（和双重打击）淋巴瘤的一种潜在的治疗方案的说法，我们不断言它是标准的治疗方案。但是，在多个基于整个患者群体的回顾性研究显示，R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）的治疗效果较差，强化方案可以有显著获益。Casan及同事提出，在没有随机试验的证据显示优效于R-CHOP的前提下，选择强化方案需要谨慎。然而，在建议做临床试验证明强化方案优于R-CHOP之前，更严谨的做法是先提议用前瞻性试验记录R-CHOP在双重打击淋巴瘤中的效果。

原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(19)30020-1/fulltext

橙色雨丝

解读：

这三篇文章放在一起看很有意思，专家们为了剂量调整的EPOCH-R方案怼起来了，Dunleavy vs Casan，让我们来看看他们的分歧到底在哪里。

1）初步的感觉是Dunleavy的研究非常有意义，对于单纯的“MYC基因重排的弥漫大B细胞淋巴瘤”，即所谓“single-hit”（单纯打击）淋巴瘤，目前我们确实不知道是否应该用比R-CHOP更强的方案，比如剂量调整的EPOCH-R。从这项研究结果来看，剂量调整的EPOCH-R不仅对“double-hit”（双重打击）效果很好，而且对“single-hit”（单纯打击）效果也很好，生存曲线非常好看；

2）但是，正如Casan所指出的，仔细一看，入组的患者中约一半的病理从组织形态学上不符合弥漫大B，而是属于“高级别B细胞淋巴瘤”的范畴。而WHO分类系统2016年修订版中的高级别B细胞淋巴瘤，不管是双重打击也好，不是双重打击也好，原先的名称是“介于伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤之间不能分型的淋巴瘤”，这类淋巴瘤从形态学上兼具两者的特点，总的来说用R-CHOP方案治疗效果不佳，所以用剂量调整的EPOCH-R是有一定意义的，但是，这不代表存在MYC重排的真正的（bona fide）弥漫大B细胞淋巴瘤也是如此，而这类淋巴瘤在弥漫大B大约占到5%-14%；

3）所以，Dunleavy的报告中，特别是其标题上的一点点的不严谨，被Casan抓住了。Casan认为，根据英国的一项小样本的研究，双重打击淋巴瘤在R-CHOP-14或R-CHOP-21治疗下结局并不是很差，而剂量调整的EPOCH-R方案毒性很大，对于那些组织形态学符合弥漫大B，而存在单纯的MYC重排的B细胞淋巴瘤，是不是应该采用强化方案仍有待进一步的研究，Dunleavy的研究成果不能作为可靠的依据；

4）Dunleavy的反驳则有一点恼羞成怒的感觉：你说的我的样本数小，可是这只是一项II期研究啊，样本数符合常规，而你举的那个例子样本数比我的还少呢；我们并没有断言剂量调整的EPOCH-R方案应该成为标准治疗方案，只是说R-CHOP对于这一类淋巴瘤效果不佳，如果你认为选择强化方案需要谨慎，那好，那我们就严谨到底，先做个前瞻性的试验，在双重打击淋巴瘤上用R-CHOP方案，看看到底行不行；

5）最后，这些争论给我们带来的提示就是：到目前为止，在具有MYC重排的侵袭性B细胞淋巴瘤上，到底应该用R-CHOP，还是剂量调整的EPOCH-R还存在争议；对于双重打击淋巴瘤，剂量调整的EPOCH-R基本上已经成为共识，尽管仍然缺乏高级别证据；对于MYC单独打击的淋巴瘤，如果形态学上更接近于伯基特淋巴瘤，比如说细胞中等大，存在“星空现象”，Ki67达到90%以上，或许剂量调整的EPOCH-R也应该是首选；但是如果在形态学上更接近于弥漫大B，只是通过FISH发现存在MYC重排，而且从分期、体能状态、LDH值等方面（aaIPI）上不属于高危患者，似乎R-CHOP是一个更为稳妥和合理的选择，毕竟，对于整个弥漫大B群体来说，已经完成的III期试验（CALGB-50303）确实未能证实剂量调整的EPOCH-R比R-CHOP更优。

白云山高

辛苦啦，真正有临床参考价值的文献！

n中枢弥漫大b

是不是双打击有诊断吗？

白云山高

雨丝，有DLBCL有关RCHOP联合放疗是否必要的文献么？谢谢

杨双双

大神。我想问问病灶切除后做的病理精准率高吗？有必要做二次病理吗

妈婆嫲早日康复

我有可以学习了，谢谢！

18600321020

雨丝大神，太佩服你了，一口气读完！感谢您为大家提供这么有价值的前瞻性分析！

18600321020

拜托帮我分析一下，我用以上哪种方案合适，IPI是3，身体没有基础病，年纪58岁！万分感谢，等待您的答复

橙色雨丝

18600321020 发表于 2019-4-30 00:08
拜托帮我分析一下，我用以上哪种方案合适，IPI是3，身体没有基础病，年纪58岁！万分感谢，等待您的答复

R-CHOP

18600321020

这是我的pet

18600321020

目前用的R-chop。二疗过程中，不用改方案了吧。万分感谢。您的前沿分析给我很多帮助和启发

橙色雨丝

坚持永不放弃 发表于 2019-5-2 16:46
现在fish报告确定为双打击，请问一下治疗双打击的权威是？有朋友推荐瑞金医院的赵维莅或中国医学科学院肿瘤 ...

全世界没有一个人敢说自己是双重打击的权威。

年年有余5251

单独BCL-6基因重排对预后有影响吗？

橙色雨丝

年年有余5251 发表于 2019-7-24 03:14
单独BCL-6基因重排对预后有影响吗？

不作为独立预后因素。

年年有余5251

橙色雨丝 发表于 2019-7-24 07:15
不作为独立预后因素。

谢谢雨丝大神

期待奇迹发生

辛苦了雨丝大神！

shallow琛

请问我母亲颅内淋巴瘤复发   医生建议mtx连用改构人肿瘤坏死因子粉针   请问大大建议