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最后登录2024-6-5
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原文《Follicular lymphoma: The long and winding road leading to your cure?》摘自血液学著名期刊《Blood Reviews 》（SCI期刊，影响因子5+）
很喜欢作者文章的标题：漫长而曲折（如果翻译成中文可能最贴切的词应该是：道阻且长，想到了中国最爱说的一句话：道阻且长，行则将至），文章是一篇综述类型的文章，主要介绍了滤泡性淋巴瘤的一些现状和未来的一些展望，还是老规矩，我们摘取一些大家可能关注的点：
1、作为一种惰性的、通常无症状但无法治愈的疾病，对于符合观察指征的，“观察和等待”仍然是一种可接受的、最标准的治疗方法
2、FL 引领了许多新型药物的临床应用。1997年，利妥昔单抗成为FDA批准的第一个癌症免疫疗法，用于治疗复发或难治性CD20+滤泡性淋巴瘤
3、BR 与 R-CHOP/R-CVP 相比的试验表明 BR 具有优越性或至少相当，导致越来越多医生使用 BR 作为 FL 的诱导治疗
4、PRIMA 研究发现，对诱导化疗有初步反应的患者进行 2 年利妥昔单抗维持治疗可延长 PFS，且 OS 没有变化，且毒性可控
1.1：BioFLIPI 风险模型将滤泡内 CD4的弱表达与FLIPI评分结合起来，高风险患者早期治疗失败的风险增加了近九倍
1.2: PD-L2 表达被证明与接受 R-CHOP/R-CVP 治疗的 FL 患者早期进展风险相关（四倍风险）
1.3: CD4+/CD8+ 的比例似乎也与 FL 生物学相关，CD8+比例的增加与更好的 OS 相关
1.4:M2 巨噬细胞 (CD163+) 的表达与接受 R-CVP 治疗的患者较差的 PFS 相关，但是 PRIMA 研究表明这一表达对于接受 R-CHOP 治疗的患者意味着 PFS 更高
1.4: CSF-1R 在 FL 细胞上的表达与较短的 OS 和较高的组织学转化风险相关
注：pod24指一线化疗免疫治疗后 24 个月内 (POD24) 的疾病进展
2.1:在接受 R-CHOP 治疗的 FL 患者中，患有 POD24 的患者的 5 年 OS 为 50%，而未患有 POD24 的患者的 5 年 OS 为 90%
2.2:接受化疗的患者中有20%发生POD24
2.3:在对接受一线 BR 治疗的 FL 患者（ n = 296）进行的分析中， 其中 POD24 率为 13%，发现 76% 的 POD24 患者在复发时发生组织学转化为侵袭性淋巴瘤
2.4:对法国和美国1500+患者进行分析：在没有 POD24 或组织学转化的患者中，10 年因淋巴瘤死亡的发生率约为 5%，而有 POD24 的患者为 36%，有组织学转化的患者为 46%
3.1: m7-FLIPI评分模型指出：同样的时间内，低风险组的存率为 77%，高风险组的生存率为 38%。但是该模型进针对使用R-CHOP/R-CVP治疗的患者有效
3.2:EZH2 突变的患者使用R-CHOP/R-CVP治疗能获得更好的PFS，苯达莫司汀则不然
3.3:23基因模型指出：PRIMA 23的高表达在R-CHOP/R-CVP方案中预示着较差的pfs，但是苯达莫司汀治疗没有明显差异
4.1:单药利妥昔单抗 ( N = 185) 的ORR 在未经治疗的 FL 中为 67%，在既往治疗过的 FL 中为 46%
- 5、优罗华（polatuzumab,cd79靶点）
5.1:cd79靶点的pola（优罗华）已经在二期实验中对复发难治滤泡性淋巴瘤（r/r FL）进行了验证： polatuzumab 组的 ORR 为 70%，CR 率为 45%（n = 20），与之对比的pinatuzumab组ORR 为 62%，CR 率为 5%（ n = 21）
5.2: Pola 与 BR 联合治疗 r/r FL：在 BR 中添加 polaCR率和pfs均无改观（与之对比的弥漫大b组则效果显著）
5.3:ploa联合来那度胺的实验中：中位随访 27 个月后，63% 的患者观察到严重不良事件，其中最常见的是3-4 级中性粒细胞减少症 (55%) 和血小板减少症(25%)。ORR 为 76%，CR 率为 63%，预计 24 个月 PFS 为 67%
5.4:pola（优罗华）在 FL 中是否发挥作用尚不清楚
- 6、莫洛利单抗（Magrolimab，cd47靶点）
6.1:一项 I 期试验表明： 7 名 r/r FL 患者。贫血和输液反应是最常见的不良事件。7 名患者中有 5 名观察到 ORR，其中 3 名患者达到 CR。这些患者之前平均接受了四线治疗。
- 7、来那度胺（Lenalidomide，免疫调节剂）
7.1:III 期 AUGMENT 试验指出：共有 295 名患者 (82%) 患有 FL 1-3a 级，84% 既往接受过利妥昔单抗治疗。R2 组的中位无进展生存期 (PFS) 为 39 个月，优于利妥昔单抗组的 14 个月。没有观察到 OS 差异
7.2: MAGNIFY 研究指出：完成 12 个 R2 周期的患者被随机分配接受 18 个月的 R2 或利妥昔单抗维持治疗，R2 队列的 ORR 为 69%，CR 率为 40%。中位 PFS 为 40 个月，与 AUGMENT 试验中观察到的结果相似，基于这些结果，FDA 批准 R2 用于治疗 r/r FL
7.3:II 期 GALEN 试验指出：奥妥珠单抗（佳罗华）联合来那度胺治疗r/r fl,同时接受一年奥妥珠单抗的维持治疗，中位随访 2.6 年后，ORR 为 95%，2 年 PFS 为 65%，OS 为 87%。
7.4:尚无临床试验直接比较利妥昔单抗（R）与奥妥珠单抗（G）联合来那度胺治疗 FL 的效果
7.5:GALLIUM 试验证明，当与化疗作为 FL 一线治疗时,奥妥珠单抗比利妥昔单抗有更好的 PFS。但目前尚不清楚这些结果是否也适用于来那度胺。
7.6: III 期 RELEVANCE 指出R2方案和R-CHOP/R-CVP对比：120 周 CR 率和 PFS 几乎相同。R2 组的 CR 率为 48%，化疗免疫治疗组为 53%；R2 组的 3 年 PFS 为 77%，化疗免疫治疗组为 78%。化疗免疫治疗组中发热性中性粒细胞减少症的发生率更高（7% vs. 2%），而 R2 组中 3-4 级皮疹的发生率更高（7% vs. 1%）。
7.7:佳罗华联合来那度胺作为高肿瘤负荷FL的一线治疗： II 期试验中，来那度胺给药 18 个周期，一旦患者达到 CR，就计划减少剂量。总共有 90 名患者入组。中位随访 22 个月后，ORR 为 98%，CR 率为 92%，2 年 PFS 为 96%。基于这些结果，来那度胺联合 CD20 抗体越来越多地用于 FL 的一线治疗。
7.8:一线采用r2治疗后的复发患者：MD 安德森癌症中心的一项回顾性系列评估了 156 名接受一线 R2 治疗的 1-3a 级 FL 患者。共有 33 名患者复发（21%）。其中，48% 接受二线化疗免疫治疗。其中采用化疗方案进行二线治疗的中位PFS为99个月（非化疗方案为25个月），说明一线进行来那度胺治疗后，二线采用化疗方案依旧效果良好
8.1:Idelalisib（艾代拉利司）是第一个针对 FL 开发的 PI3Ki，某项II 期实验表明：整体orr率为57%，中位pfs为11个月，目前被fda批准为四线以后的治疗
8.2:pi3k副作用明显：54% 的参与者观察到 ≥ 3 级不良事件。免疫和感染性不良事件，包括可能致命的肺炎和结肠炎，使PI3K 抑制剂在 FL 和其他惰性淋巴瘤中的使用变得复杂，在年轻患者中观察到不良事件发生率较高（年强人免疫反应更强）
8.3:由于不良反应较多，多中pi3k在美国被“下架”
8.4:目前在美国可以买到的pi3k（copanlisib）：ORR 为 59%，CR 率为 12%。中位 PFS 为 11 个月，更长的随访显示中位 OS 为 43 个月。84% 的患者观察到 ≥ 3 级不良事件，其中包括 6 例 5 级事件，值得注意的是，较长的随访并未发现严重不良事件随着时间的推移而增加。
8.5:目前多项进行中的实验都因为pi3k的毒性而不得不终止。
8.6:BTKi 在 FL 的研究结果令人失望。II 期 DAWN 试验评估了中位接受过三线治疗的患者整体ORR 仅为 21%
8.7:多项实验表明：btki单药治疗fl效果不佳，但是联合来那度胺，佳罗华效果似乎不错，还依赖时间的检测
9.1:fl中bcl2一般都高表达，让人们对bcl2抑制剂（Venetoclax）期待很高
9.2:一项 I 期研究 ( n = 106) 研究了单药 Venetoclax，包括 29 名 FL 患者。56% 的患者观察到 ≥ 3 级不良事件，最常见的是血细胞减少。FL 队列的 ORR 为 38%，中位 PFS 为 11 个月；与之对比的肥大细胞白血病（MCL）ORR 为 75%，中位 PFS 为 14 个月
9.3:一项二期实验表明：对比Venetoclax 联合利妥昔单抗、Venetoclax 联合BR 与单独 BR 在 r/r FL的治疗效果：Venetoclax 加利妥昔单抗组的 CR 率为 17%，而 Venetoclax 加 BR 组的 CR 率为 75%，BR 组的 CR 率为 69%，值得注意的是，venetoclax加BR组中≥3级不良事件的发生率为94%，其中只有61%的患者接受了≥90%的计划剂量
9.4:Venetoclax 在 FL 中的作用尚不清楚
10.1:在既往接受过 2 线以上治疗的r/r FL 患者 ( n = 99) 中使用他泽美司他。在 EZH2 突变体 ( n = 45) 和非突变的 FL ( n = 54)中均观察到缓解 ，但 EZH2 突变体队列的 ORR 较高，分别为 69% 和 35%。中位 PFS 约为 1 年。27% 的患者观察到 ≥ 3 级不良事件，导致 8% 的患者停止治疗。单药他泽美司他 (tazemetostat) 经 FDA 批准用于治疗 2 种既往治疗后的复发/难治性 FL。
11.1:多项实验表明：cart在治疗r/r fl（甚至包括转化型的fl：即tFL），ORR 范围为 52% 至 82%，且无论转化与否，orr率没有明显差异，这些试验的长期随访显示，约 40% 的患者获得持久缓解，证明了 r/r FL（包括 tFL）深度缓解的潜力
11.2:II 期 ZUMA-5 试验表明： 接受cart治疗的患者中位数接受过三种先前的治疗，68% 的患者对先前的治疗无效，55% 的患者患有 POD24。中位随访 18 个月后，FL 队列的 ORR 为 94%，CR 率为 79%。18 个月时，未达到中位 PFS 和 OS（估计 PFS 为 66%）。86% 的患者发生了 ≥ 3 级不良事件，其中包括 5 例 (3%) 5 级事件。7% 发生≥ 3 级细胞因子释放综合征(CRS)，19% 发生≥ 3 级神经系统事件。
11.3:ZUMA-5 针对POD24患者进行单独分析：POD24 患者的 18 个月无进展生存率为 60%，无 POD24 的患者为 78%。18 个月时的 OS 分别为 85% 和 94%
11.4:多项实验均表明：cart在治疗r/r fl和转化fl中有非常好的疗效（这两个人群也是fl死亡的主要原因）
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发表于 2023-12-14 14:34:09
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