弥漫大B细胞淋巴瘤预后新指标---超越IPI

阿森

发表者：范磊 （江苏省人民医院血液科）

摘要：弥漫大B细胞淋巴瘤是一种高度异质性的疾病，临床表现和预后差异较大。经典的预后系统（国际预后指数，IPI）评分基于年龄、疾病分期和体能状态等简单的临床参数，由于其本身的局限性和利妥昔单抗纳入DLBCL的一线治疗，经典指标的预后价值存在争议。随着对于DLBCL认识的深入和新型技术的出现，越来越多的新型DLBCL预后指标涌现，这些新型指标的出现将更加有利于丰富和完善DLBCL的预后积分系统，以利于更好的为患者提供精确的诊断分层和个体化治疗。

关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤；预后；国际预后指数

Novel prognostic factors of diffuse large B-cell lymphoma--beyond international prognostic index. FAN Lei, XU Wei, LI Jian-yong. Department of Hematology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu Province Hospital, Nanjing 210029, China

Abstract:  Diffuse large B-cell lymphoma is highly heterogeneous disease with varied clinical manifestation and prognosis. Classic prognostic models relied mainly on simple clinical variables as age, stage of disease, and performance status. With the introduction of rituximab and limitation of IPI itself, the prognostic value of classic markers becomes controversial. More and more novel prognostic factors emerged with the development of new technologies and in-depth understanding of DLBCL, these novel prognostic factors will refine the prognostic scoring system of DLBCL and provide optimized approach for precise stratification and individualized treatment.

Key words: diffuse large B-cell lymphoma; prognosis; international prognostic index

         弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBLC）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中发病率最高的亚型，占所有成人NHL发病率的30-50%[1-2]，中位发病年龄超过60岁。DLBCL由于其自身高度异质性所致临床表现、治疗反应和预后差异较大。2008年世界卫生组织（WHO）关于淋巴造血系统肿瘤分类指南对于DLBCL亚型的区分已经超过15种[1]，并且近年来随着新型分子标志物不断被发现，DLBCL的诊断和预后体系不断完善。与此同时，目前临床应用广泛的DLBCL国际预后评分系统（IPI）主要来源于单纯化疗时代（CHOP），而目前临床上DLBCL一线治疗多采用联合免疫化疗的策略[3]，正是由于DLBCL自身的异质性和治疗方式的改变，使得对于DLBCL患者精确诊断分层和个体化治疗的需求更为急迫，本文主要就近年来DLBCL（DLBCL非特指型，下同）新型预后标志物进行总结和阐述。

临床预后指标

目前临床上DLBCL应用最为广泛的预后系统仍然是IPI预后评分系统，IPI包含年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、体能状态（ECOG）、疾病分期和结外浸润等5个临床预后参数，根据评分将DLBCL患者分为4个不同预后分组，5年生存从26-73%[4]，IPI由于只是包含了5个简单易用的指标因此在临床广泛开展，但是由于IPI系统预后价值的总结是基于单纯使用化疗的DLBCL患者，因此在目前利妥昔单抗广泛作为一线治疗的时代，其预后价值降低。

目前DLBCL一线治疗方式的变革，利妥昔单抗联合CHOP（样）方案成为大多数DLBCL患者的首选方案，因此越来越多的研究团队开始探索更加适合利妥昔单抗时代的预后积分系统。其中改良IPI（R-IPI）预后评分系统，在保持原有IPI的5个参数不变的前提下，将原有4个危险度分层组简化为3个，“预后非常好”组（0分），“预后好”组（1-2分）和“预后差”组（3-5分），4年总生存分别为94%、79%和55%，在利妥昔单抗时代对于DLBCL起到了较好的区分[5]。无独有偶，通过对NCCN数据库2000-2010年1650名使用联合免疫化疗DLBCL资料分析，在原有IPI的5个预后参数的基础上，对于年龄、LDH两个指标进行了进一步的细分提出了NCCN-IPI预后积分系统，将所有患者分为4个危险度分层组，5年的OS分别为33%-96%，明显优于经典的IPI[6]。

   除了IPI及其改良预后积分系统外，目前较多的研究发现一些适用于其他肿瘤的临床预后指标在DLBCL患者中也具有临床意义，比如患者Glasgow评分[7]，外周血淋巴细胞和单核细胞绝对计数和比例[8]，血清游离轻链[9]和血清维生素D含量[10]等，总之临床指标由于其简单易用，是临床应用广泛的DLBCL预后积分系统，但是由于其不能反应肿瘤本身的生物学特征因此具有一定的局限性。

细胞起源和基因组学分析

DLBCL是起源于B细胞的恶性肿瘤，按照来源不同分为来源于生发中心（GCB）和生发中心后（non-GCB）或活化细胞（ABC）来源。细胞起源被认为和疾病发病机制密切相关并且具有预后价值。目前认为DLBCL细胞起源检测的金标准是基于基因表达谱（GEP）的检测结果，它可以更为准确的将DLBCL分为GCB、ABC和原发纵隔大B细胞淋巴瘤，进一步研究发现同样使用R-CHOP治疗，GCB-DLBCL具有更长的OS[11]；来自加拿大的研究团队利用基于20个相关基因的数字化基因表达分析方法Lymph2Cx对石蜡包埋的组织样本进行DLBCL细胞起源分析，发现其具有高度准确性[12]。虽然GEP方法的检测结果更为精确，但是由于费用昂贵、对标本要求较高等原因临床可操作性较差因此即使在欧美等发达国家仍然没有常规开展。

目前临床使用较为广泛的是基于免疫组织化学技术的细胞起源分析，目前临床上细胞起源的分型系统有Han、Choi、Tally和Visco-Young分型系统，而其中Han分型由于仅使用CD10、BCL6和MUM-1三个指标，并且和GEP的结果有较好的一致性，因此使用最为广泛。在利妥昔单抗前时代细胞起源认为是DLBCL患者最为重要的预后指标之一，但是随着利妥昔单抗的出现，加上免疫组化技术（IHC）本身的局限性，其预后价值出现了争议，多项研究甚至出现了相互矛盾的结果。而我们通过分析244例DLBCL患者不同细胞起源分型系统发现，Han、Choi、Tally和Visco-Young分型系统之间也存在较大差异，在101例使用R-CHOP（样）方案治疗的初诊DLBCL患者中基于Hans和Tally分型在无进展生存（PFS）上具有统计学差异，而OS上四种细胞起源分型系统均没有统计学差异。

同时包括全外显子测序和深度测序等高通量技术的出现，发现了包括MYD88、EZH2、CARD11、FOXO1等多种分子突变以及单核苷酸多态性，涉及包括BCR、NK-κB、NOTCH、Toll-like受体和PI3K等多条信号通路的异常，使得对于DLBCL的发病机制和疾病易感性的认识更加深入，同时进一步研究发现FOXO1、MYD88和EZH2异常可能和DLBCL预后相关，但是需要大规模样本的进一步验证[13]。

新型分子标志物

近年来随着基础研究和高通量技术的迅猛发展，多种DLBCL相关的分子异常逐渐被发现，这些新型的分子异常的发现不仅加深了对于DLBCL发病机制的认识，并且对于DLBCL的预后具有较为重要的意义，甚至有可能推进DLBCL新的分型系统的完善。

MYC作为一种原癌基因在多种肿瘤的增殖、凋亡等重要病理生理过程中发挥重要的作用，MYC基因重排是伯基特淋巴瘤的特征性改变，但是近年来逐渐有研究发现在DLBCL中利用荧光原位杂交技术（FISH）可以检测到大约5%-10%左右的患者存在MYC基因的分裂，深入研究发现具有MYC基因分裂的DLBCL患者生存明显短于正常患者，5年PFS和OS分别为31% vs 66%和33% vs72% [14]，进一步研究发现除了利用FISH技术除了可以检测到MYC基因分裂，同时还可以发现部分患者存在BCL2和BCL6的基因异位，虽然在利妥昔单抗前时代认为BCL2和BCL6具有一定预后意义，但是随着利妥昔单抗的引入克服了其不良的预后价值。近年来随着FISH技术的广泛应用，逐渐在以上研究基础上发现一种新的DLBLC亚型，既同时具有MYC和BCL2/BCL6基因异常，对于这种具有特殊分子生物学异常的DLBLC称之为双次打击淋巴瘤（DHL），DHL临床大多表现为高度侵袭性，具有多种预后不良因素，包括较晚的疾病分期、升高的LDH、较高的IPI评分，骨髓和中枢神经系统的累及，即使经过非常积极的免疫联合化疗，大多数患者的中位生存仍短于12个月[15]。

利用较为简单易行的IHC同样可以发现部分DLBCL患者存在MYC、BCL2和BCL6基因的过表达，并且发生率高于基因FISH技术的检测结果，生存分析也发现具有MYC蛋白过表达的患者预后较差，如果同时具有MYC和BCL2/ BCL6蛋白水平过表达，那么此类患者成为基于IHC的DHL，同样具有较差的预后和较短的生存[16]。我们通过对250例初诊DLBCL检测发现，基于FISH检测水平MYC、BCL2和BCL6异常率分别为13.8%、12.5%和32.7%，而基于IHC的异常率明显升高，分别为36.7%、57.6%和66.1%，同时发现具有MYC异常（FISH或/和IHC）和DHL（FISH或/和IHC）的生存显著缩短，预后较差，进一步分析发现MYC、BCL2和BCL6的基因拷贝数的异常扩增也可能是DLBCL预后的重要因素之一。　

其他分子指标中，CD5、CD30和TP53突变研究相对较多。CD5在DLBCL中的表达大约5%-10%，回顾性研究发现CD5+ DLBCL大多数具有更为侵袭性的临床表现，更容易出现结外和中枢神经系统的浸润，是DLBCL的预后不良因素，有研究表明利妥昔单抗能够一定程度提高CD5+ DLBCL患者的生存但是不能完全克服其不良预后[17]。CD30以为认为在间变大细胞淋巴瘤和霍奇金中淋巴结表达较高，但是近来有研究发现在大约25%的DLBCL患者存在CD30的表达，这类患者相较于CD30-DLBCL预后相对较好，生存更长，但是进一步研究发现如果在CD30+ DLBCL患者同时具有EBV病毒感染，则预后较差，需要更加积极的治疗，同时brentuximab vedotin的出现，也为这类患者的靶向质量提供新的思路[18]。TP53在多种肿瘤存在缺失和突变，是重要的致病因素和预后指标，在DLBCL中大约20%的患者存在TP53的突变，其有可能和惰性淋巴瘤向DLBCL转化有关，并且是DLBCL的预后不良因素，即使在R-CHOP时代，TP53突变的不良预后价值仍然存在[19]。

其他预后指标

EBV相关的老年DLBCL本是DLBCL特指型的一种[1]，但是我们的研究通过检测DLBCL患者外周血EBV DNA和淋巴结标本EBER表达发现我国DLBCL患者中EBV感染在年轻人中依然存在，并且是预后的不良指标，同时外周血EBV DNA检测由于可以动态监测，动态监测外周血EBV滴度也和DLBCL治疗反应和预后密切相关。

PET/CT作为一种集解剖和功能分析于一身的新型影像学分析工具在恶性肿瘤的诊断中价值明确，越来越多的研究探讨PET/CT在DLBCL的预后价值，目前初诊和治疗结束后PET/CT评估在DLBCL中的预后价值相对明确，而中期PET/CT评估的结果判读还存在争议，同时PET/CT作为一种新兴技术，还有很多方面需要探索和完善，包括SUVmax、ΔSUV、全身肿瘤代谢体积（WBMTV）等不同参数和视觉法、Deville五分法等不同判读方法孰优孰劣还需要更多的临床研究来验证和证实[20]。

展望

      DLBCL作为一种高度异质性的淋巴肿瘤无论是肿瘤生物学特征、临床表现、治疗反应和预后均存在巨大差异，伴随高通量技术、新型检测和影像技术的蓬勃发展目前对其研究不断深入，越来越多的新型指标被发现具有重要的预后价值，但是如何将新型指标和经典IPI等预后积分系统整合仍然困惑着临床医师；同时由于新型药物来那度胺、Ibrutinib等的出现不断改变DLBCL治疗的模式，也会使得原有的指标的预后价值发生改变，因此DLBCL的预后积分系统需要在综合考虑以上多种因素的情况下不断改进和完善。

活着更重要

能简单说点懂的么? 预后是比以前好是吧