今日头条看到的国内免疫治疗

六日

2017年6月15~18日，由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会(CRPC)主办的“第十三届全国癌症康复与姑息医学大会”在合肥丰大国际大酒店隆重召开。肿瘤免疫治疗专场于16日下午在大家期待之中拉开帷幕。对于目前研究得如火如荼的肿瘤免疫治疗，其当前的临床应用现状及前景如何？下面【肿瘤资讯】邀请到免疫专场大会主席张力教授以及王杰军教授、王宝成教授和秦叔逵教授对其进行解读和点评。

【肿瘤资讯】首先谢谢您接受我们肿瘤资讯的采访，本次姑息大会特别设置了肿瘤免疫治疗专场，多位国内肿瘤免疫治疗专家在会上发表了精彩演讲，对此次免疫治疗专场您是如何评价的？



王杰军教授：我谈谈对免疫治疗怎么认识吧，应该说免疫治疗是这几年在国际上非常火的治疗方式，但肿瘤免疫治疗并不是一个新话题，是一个上百年的老话题。因为肿瘤跟免疫的关系已经是非常明确了，实际上治疗肿瘤从来就不可以缺少人体免疫系统的参与，我们从开始学肿瘤就知道我们的放疗、化疗只能将肿瘤细胞杀灭到一定程度，并不能将肿瘤完全杀灭。有一本书，叫《众病之王：癌症传》，是一个美国医生写的，这本书获得了普利策奖，在这本书里面它把整个人类跟肿瘤斗争史写的非常详细，其中非常重要一点，它把肿瘤描述成一个非常聪明的人，这个人它知道怎么去化妆自己，知道怎么去潜伏，知道怎么去躲避，知道怎么去改变自己，我们所面对的肿瘤，它是非常聪明的。所以目前我们常用的细胞毒药物也好、靶向治疗也好，你可以让肿瘤从影像学上消失掉，但如果免疫系统没有有效参与的话，过不了多久我们就可以再次观察到之前消失掉的肿瘤出现复发或转移。我一直说免疫系统是值得我们去敬畏的一个系统，这个系统非常复杂，我们对免疫的了解还不够深刻，尽管已经得到了一些临床数据，但是我们还有很大的空间可以将免疫治疗做到更好，我们要想战胜肿瘤的话，免疫治疗的地位将会是不可取代的，会起到非常重要的作用。


【肿瘤资讯】您对咱们肿瘤免疫治疗应用的前景有何见解和看法？



王宝成教授：近些年，随着基础免疫学的发展，PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点抑制剂在临床上的应用，为我们展示了非常好的应用前景，针对以往很难治疗的一些疾病，免疫治疗都发挥了很好的治疗效果，为肿瘤的治疗翻开了崭新的一页。将现有的细胞因子、抗体，再加上细胞免疫治疗，将这些免疫治疗手段综合起来，下一步在攻克恶性肿瘤方面可能有非常强大的优势，所以我觉得免疫治疗前景非常看好。


【肿瘤资讯】本次姑息大会肿瘤免疫治疗专题会上，我们了解到您将着重谈细胞因子类药物治疗的作用，您在这一块内容将会有哪些新颖的观念带给大家。

王宝成教授：谢谢你关注我这次会议上汇报的题目，这是一个新的视角，刚才我也提到，因为免疫治疗基础是非特异性免疫，非特异性免疫实际上也就叫天然免疫，是人类抵抗很多疾病，包括微生物、肿瘤等等的基础。在治疗一些非肿瘤性疾病，比如说抗病毒，胸腺肽α1、干扰素、白细胞介素-2等发挥了很重要的作用。但这些因子单独使用却很难在肿瘤的临床研究中证实可以延长患者的总生存及无病生存期，需与化放疗、手术联合或与其他免疫治疗联合有协同增效作用。

现在的一些进展发现，包括我这次演讲当中提到了几个新的观点 :

第一个观点，非特异性免疫并非是没有靶点的，有些靶点我们有新的发现。要知道免疫拮抗点抑制剂的单药使用在总体人群中的研究结果也不理想，后续研究结果那么漂亮就是因为找对了合适的患者群体。这说明对于那些细胞因子，以前我们只是没有找到合适的靶点和时机。例如胸腺肽α1，它是人类里程碑性质的一个药物，我们知道胸腺是免疫系统中最关键的器官之一，其分泌的胸腺素（即胸腺肽α1）可以刺激诱导T细胞分化。当然人类随着年龄的增长，一般的成年人的胸腺到了18岁以后慢慢萎缩甚至钙化，但是这一些情况在人类接受新的抗原刺激，特别是包括病毒感染、微生物感染、肿瘤的刺激下，它还是需要再刺激并发挥作用的。为什么在同样的环境下有些人得了肿瘤，有些人不得肿瘤，主要还是免疫识别包括免疫杀伤，抗原递呈等综合问题造成的，而胸腺素在这些方面可以起到关键作用。它一方面可以直接作用于肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的抗原表达上调，类似于给坏人背上一块更大的名牌，更好认了，也就更容易杀灭掉了；胸腺素的间接作用包括诱导树突状细胞、巨噬细胞等，同时还激活人类主要组织相容性复合体，有利于抗原的加工识别，这个是比较复杂的免疫学问题。实际上这一类的细胞因子是有着重要的免疫学效应的。单纯的把这些药物按照一般的剂量进行临床应用的话（这还是个老办法），我个人比较倾向进一步查找免疫网络中的新靶点，并探索在不同的剂量、不同的给药时间，不同的浓度，不同的作用部位，它是否能发挥更好的作用。我想这也是非特异性免疫包括这些细胞因子类药物进一步探索和挖掘的一个重点。


你刚才提的问题，实际上就是非特异性免疫治疗的第二个春天可能也会来了。赛生公司生产的胸腺肽α1，是完全根据人的胸腺素氨基酸序列化学合成的，它与人胸腺素序列相同，而且具有相同的生物学活性，所以在目前来看这是最好的胸腺肽类药物，不是之一。在胸腺肽类药物当中，它是原研药物，有别于动物提取和一般从组织培养的胸腺肽类产品。现在的胸腺肽α1制剂是1.6毫克一支，刚才我提到了还可以再探索它的浓度以及使用方式，是不是和现在一样打在皮下？如果变换一种剂型或者方式，在一定的范围内打到肿瘤的局部？或者打到肿瘤的周围呢？会不会发生其他作用？虽然胸腺肽α1的历史相对来讲比较长，已经有几十年了，但是我想随着科技的进展，我们下一步肯定会有学者在这方面再做深入的探索，得出我们预期的结果。

【肿瘤资讯】您为本次大会肿瘤免疫治疗专场的主席，对Check-point抑制剂今后临床应用能否为临床医师做一个概括？



张力教授：大家知道免疫治疗是最近的一个热点，很多同道都非常关心，那我们的患者可能更关心这方面的东西。免疫治疗在一部分瘤种里的一部分患者群体中取得了非常好的疗效，这个毫无疑问的，获得了一个比较长的生存期，而且副作用也比较小，是非常巨大的学术进展。但是说到免疫治疗未来的发展，如免疫治疗的人群治疗范围能不能扩大？还有疾病的范围能不能扩大？我想这是非常重要的研究的方向。那么在临床阶段如何实现呢？很重要的办法就是联合治疗，联合治疗目前有好几种方法，一种联合方法就是把我们目前靶向治疗跟免疫治疗进行联合，当然目前还有很多的问题没有解决，起码目前不是主流方向。那么其中主流的方向是免疫治疗跟免疫治疗的联合，也就是两个免疫刹车点的联合，目前取得了一些相当好的疗效，但是也带来了一些比较大的不良反应。再有就是免疫治疗与放化疗的联合，近期FDA也批准了一个适应症，就是让化疗跟免疫检查点抑制剂进行联合，对于那些不符合单用免疫治疗的病人可能是一个替代的选择方案，当然这个研究目前还在进行中，还有待于进一步研究的最终结果。此外，免疫治疗还可以跟细胞治疗进行联合，还可以联合包括非特异性免疫治疗的这些细胞因子，将来联合治疗确实是一个探索方向。所以联合治疗我想目前还是属于一个黎明阶段，当然也可能出现在黄昏阶段，这两个都有可能，我们拭目以待。

【肿瘤资讯】能不能和我们谈谈肿瘤免疫治疗在临床应用中的现状以及您的看法？



秦叔逵教授：肿瘤免疫治疗药物在许多瘤种，特别在肺癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等方面都取得了巨大成功，相继被国外药监部门批准了新的适应症并上市。在肝癌方面的适应症也在等待批准过程中。但是在我刚才强调的那些肿瘤中，肿瘤的免疫治疗，例如使用PD-1单抗，它的有效率也就在20%~30%之间，换而言之还有相当一大部分的患者都不能从免疫治疗中获益，这就需要我们提倡联合治疗，提倡多学科合作，多种药物，多种治疗方法的综合治疗。其实我们不止在肺癌、乳腺癌上，在其他肿瘤上面也已经做了一些探索，首先是免疫治疗不同制剂之间联合，比如最典型的就是把抗PD-1、PD-L1单抗，与CTLA-4单抗联合，今年ASCO大会上曾经报告了CTLA-4单抗联合PD-L1单抗的一起临床研究结果，就非常令人鼓舞。第二个方面它可以跟分子靶向药联合，比如还是以肝癌为例，我们有了索拉菲尼，有了瑞戈非尼，不久将有乐伐替尼，这些抗血管生成剂，可以改变肿瘤微环境，可以提高肿瘤免疫治疗的疗效，这方面工作不仅国外，我们国内的公司也在做，已经开展了有关的实验。

第三，与化疗联合，其实对新一代化疗药物的理解已经不是原来那样了，比如说以奥沙立铂为例，我们觉得它治疗肝癌实际上只有10%的细胞毒作用，其他90%都是奥沙利铂介导的免疫增强作用，并且它与PD-L1、PD-1通路还有一定的联系，目前也在开展抗PD-1和PD-1单抗联合含奥沙立铂化疗的研究。

第四，PD-1单抗等联合放射治疗的研究也在进行中，因为我们知道放疗会出现一种情况，对一个原发灶进行了照射而并没有照射转移灶，但是原发灶控制以后，转移灶居然自然的消亡了，或者受到了控制，这就是放疗的远隔效应，由于对原发灶的照射破坏了肿瘤细胞释放了大量的肿瘤抗原，解决了免疫逃逸的问题，所以远隔的肿瘤虽然没有得到照射，它一样受到机体免疫的作用被消灭了。当然这种联合治疗方式，我们现在应用的都是晚期患者，将来一定会到辅助和新辅助治疗阶段方面去发展。第五，我们现在讲的都是新一代免疫治疗，那就是PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗，其实我们传统的干扰素，胸腺肽α-1，白介素这些细胞因子,作为非特性免疫治疗药物，和特异性免疫治疗结合起来，我们现在还有CAR-T细胞技术，有一些细胞治疗，这些相互的联合也是非常重要的。因此可以说免疫治疗方兴未艾，未来路还很长，但是我们必须清醒的认识到肿瘤是一个多种原因，多阶段演变的疾病，我们不要指望

凯杰杰

橙色雨丝

教授们不知道拿了赛生公司多少钱，鼓吹其生产的胸腺肽α1，还什么里程碑式的药物，呸，在美国的III期临床试验全部失败，都快四十年了无法在欧美上市，只能在中国骗钱。

六日

橙色雨丝 发表于 2017-7-5 09:45
教授们不知道拿了赛生公司多少钱，鼓吹其生产的胸腺肽α1，还什么里程碑式的药物，呸，在美国的III期临床试 ...

哈哈

华一杰

@橙色雨丝 爱憎分明，病友的保护神！

六日

橙色雨丝 发表于 2017-7-5 09:45
教授们不知道拿了赛生公司多少钱，鼓吹其生产的胸腺肽α1，还什么里程碑式的药物，呸，在美国的III期临床试 ...

美国赛生制药在华销售伎俩：尝试给政府人员好处费
2016.04.28 06:13:47南方都市报



跨国药企与医卫人员的“不正当合作”样本

赛生制药公司是一家美国药企，绝大部分业务却在中国，因受到美国证监会调查开始进入公众视野。美国证监会指控赛生为了换取销售业绩，通过其在华子公司向中国国有与国有控股医院的医药卫生人员提供现金及其他好处，以换取医药销售业绩，还给中国两名政府工作人员好处，以研讨会的名义赞助他们出国旅游。今年2月，赛生制药与美国证监会就此达成和解。事实上，跨国药企与中国医卫人员的“不正当合作”，并非只在赛生制药存在。包括通过供养V IP客户大幅提升销售额在内，跨国药企在华销售的一些伎俩逐渐浮出水面。

　　讨好VIP客户换回4倍业绩增长

去年，美国司法部欺诈处处长安德鲁·怀斯曼指出，美国证监会近年对医药产业特别关注，主要关注三类案件：一是“付钱换处方”，此类案件中公司支付好处费以换取开立处方或推荐药品；二是支付好处费使药品登上核准名单或者处方；三是以慈善捐赠之名给好处费。

赛生制药公司（简称赛生制药）正是通过提供礼品、安排旅行以换取销售额。赛生制药总部在美国加利福尼亚州，在中国的药品销售与推广经营主要通过其全资控股的子公司赛生国际制药（简称赛生国际），以及该子公司在中国香港的分公司进行。

长久以来，赛生制药的“V IP”客户们享受着特殊待遇，如以研讨会为名的出国度假游等。与此同时，赛生销售业绩明显增长。美国证监会调查报告（简称调查报告）显示，2005年至2010年期间，为了获取赛生医药产品在中国的销售，赛生国际销售代表会向医药卫生人员提供现金、礼物、赞助等，已经是秘而不宣的“潜规则”。赛生国际一名销售代表透露，2007年11月，其曾拉拢一名重量级“V IP”客户，通过支付该客户家庭旅游与日常用餐费用，建立很好关系。最终，由于该客户的作用，他实现近四倍药品销售业绩增长。

调查报告透露，类似案例不少。2005年8月，赛生国际赞助众多V IP客户参加青岛啤酒[股评]节，主要活动是上午打高尔夫球，晚上喝啤酒。之后，此项活动成为经典项目，随后几年一直实行。2008年至2010年，赛生国际每年借着关于肝脏与肿瘤的研讨会邀请医药界人士赴美国，实际行程中大部分时间在拉斯韦加斯、洛杉矶、迪士尼乐园、大峡谷等地观光游玩。2007年至2010年，赛生国际至少组织多次到浙江安吉、海南岛、美国和日本旅游。2010年在日本，“V IP”们开完半天关于药物“日达仙”的研讨会之后，到富士山等旅游胜地整整逗留六天时间。

其实，此类由旅行社承办外资药企学术交流活动的形式在业内并不新鲜，一般外资药企均会确定多家本土合作伙伴，一旦确定会务地点、人数，公司便会把行程全权交由旅行社安排。业内人士称，2013年前，大部分外企支付给旅行社的经费都从子公司单独走账，甚至可以提前预支经费，问题也正滋生于此。

2013年，医药界爆出葛兰素史克贿赂案，舆论哗然。公开报道显示，葛兰素史克通过外包业务给上海临江旅行社把部分会议费用套现，采取直接给钱或赞助项目等形式，向个别政府部门人员、少数医药行业协会和基金会、医院、医生等给予好处费。时年成立已7年的临江旅行社在业内名不见经传，但2013年营业额高达数亿元，因此引起有关部门注意。

“专员”潜规则公司“半知情”

调查报告披露，赛生国际还尝试向政府部门工作人员给予好处费。赛生国际特地聘请一名在中国人脉丰富的“政府监管事务专员”，专门疏通官方关系。2007年，赛生制药向国家食品药品监督管理总局提交一项新药品的注册申请，另一款药品也需进行药品再注册。赛生国际的“专员”联系上两名当时分别负责新药品注册、药品更新注册申请的工作人员，提供去希腊开会并旅游的机会。

然而，两名政府工作人员没能及时拿到签证。作为补偿，“专员”向两人提供至少价值8600美元的昂贵礼品。事后，“专员”向赛生国际直接报销两份礼品花费，其中一份凭据得到时任赛生国际高级副总裁的签名批准。证据显示，赛生国际、赛生制药对于销售代表及“专员”的做法，至少处于“半知情”状态。“专员”购买礼物的报销凭据得到高层批示，销售代表会定期向高层汇报自己为增加药品销售额作出的努力，会公开宣称向医药卫生人员提供的周末出游、度假、礼物、昂贵餐饮、外语课程和其他娱乐活动。虽然公司总部曾中止“专员”向政府工作人员送礼的行径，并展开内部调查，但最终不了了之。

南都记者就“专员”以及该事件的下落向赛生制药总部求证。赛生制药回应，调查情况已经全部对外公开，无法提供更详尽信息。南都记者调查了解到，一些在华药企的销售部门有一笔专门款项用于日常推广。一位从事医药咨询的业内人士证实此说法：医药代表的收入大致分为三块：基本工资，绩效奖金及补贴，所谓日常推广费就包含在补贴里。

美国证监会调查组在一家接受调查的药企电子报表中查出，每月给医护人员的现金“好处费”与下单数直接挂钩。在一些案例中，有计划地塞好处费甚至被称作“投资”，一年几百至几千美元不等。医药代表为拉拢重点客户，给医生和家属送礼、安排旅行度假或直接给好处费。

支付1280万美元达成民事和解

美国证监会依据《反海外腐败法》规定，对赛生制药违规进行调查，2月4日达成民事和解：赛生制药缴纳940万美元（约合人民币6100万元）的不当得利，支付90万美元（约合人民币584万元）的判决前利息，和250万美元（约合人民币1622万元）的民事罚款，共计处罚1280美元（约合人民币8306万元）。

对赛生制药而言，危机似乎已经过去，美国司法局近期也完成对其调查。赛生制药首席执行官弗雷德姆·布博说：“我们对2015年财务结果非常满意，包括在日达仙销售上的继续成功，以及在美国证监会、司法部联合调查中的最后结果。这些重要的成果让我们可以在2016年按照计划发展。我们相信赛生在中国制药市场上会继续拥有领先的机会，期望这一增长趋势会继续下去”。

与其他名声显赫药企相比，赛生制药算是“默默无闻”，直到2010年美国证监会对其调查才进入公众视野。公开资料表明，赛生制药无中资背景，但绝大部分业务却在中国，2007至2009年中国市场占赛生销售额分别达92%、94%、96%．赛生制药自称是一家“在中国有大量商业活动”的制药公司。2009年年报显示，该公司拥有超过175人的医药代表队伍，与中国超过500家医院的医生、管理者建立起良好关系。长期以来，赛生制药主要靠一个产品维持经营，即胸腺肽α1（商品名“日达仙”，免疫力调节剂），主要用于乙肝治疗。2015年，赛生制药总收入1.57亿美元，其中1.46亿美元就是日达仙贡献的，比2014年同期增长16%．

2009年年报显示，赛生制药拥有超过175人的医药代表队伍，与中国超过500家医院的医生、管理者建立起良好关系。长期以来主要靠一个产品维持经营，即胸腺肽α1（商品名“日达仙”），主要用于乙肝治疗。2015年，赛生制药总收入1.57亿美元，其中1.46亿美元就是日达仙贡献的，比2014年同期增长16%．

赛生制药换取多少销售额？

付出

提供礼品，安排旅行，安排参加青岛啤酒节，打高尔夫，为客户支付个人费用

回报

2007财年：

赛生制药全球收入约3 7 0 5万美元，其中中国市场占销售额的92%，约3408万美元

2008财年：

赛生制药全球收入约5411万美元，其中中国市场占销售额的94%，约5086万美元

2009财年：

赛生制药全球收入约6120万美元，其中中国市场占销售额的96%，约5875万美元

“变了味”的赛生医药代表

不当行为

●向医药卫生人员提供现金、礼物、赞助等。

●安排医卫人员以开会、考察、培训等理由出国，实则免费旅游。

●为医卫人员的家庭旅游和日常用餐买单。

本职工作

●拜访医生和药师，向医务人员和医疗机构科学地介绍药品疗效、使用方法、安全性等知识，以促进医师合理用药。

●负责收集药品的临床需求和不良反应信息，及时向药品研发机构和生产企业反馈，为他们改进或研发新药提供线索。

●医药代表还负责对药品使用过程中出现的问题提出有效措施及处置办法，为医院提供科学的药学服务。

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橙色雨丝

六日 发表于 2017-7-5 23:32
美国赛生制药在华销售伎俩：尝试给政府人员好处费
2016.04.28 06:13:47南方都市报

中国的监管机构假装不知道，连个屁都不放一个，不知道是不是也拿了钱。