边缘区淋巴瘤 | 《新英格兰医学杂志》综述原创 NEJM医学前沿

huohuo5826 · 发表于 2023-1-23 08:16:26

边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas，MZL）是一种较为常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。按照世界卫生组织的分类，MZL可分为三个亚型：黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、淋巴结MZL和脾脏MZL。MZL还包括变异型，如淋巴结MZL的儿童亚型和免疫增殖性小肠病（IPSID）。MZL发病之前的癌前病变为边缘区克隆性B细胞淋巴细胞增多症（CBL-MZ）。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）近期发表综述《边缘区淋巴瘤》，详细介绍了MZL的流行病学特征、生物学特征、临床表现、诊断、治疗以及预后等。我们在此简介其主要内容。

MZL流行病学特征和发病机制

近年来，MZL的亚型分布发生了改变，结外MZL病例数量相对减少，而脾脏MZL病例数量增多。MZL的时空分布差异可能与易感因素改变有关，如幽门螺杆菌（Hp）和HCV感染等。在淋巴结外MZL中，病变部位的分布也随时间推移而改变。特别值得关注的是胃MZL病例数量下降，原因可能与Hp感染率下降、Hp根除治疗和质子泵抑制剂的广泛应用相关。

MZL的发病率随年龄增长而呈指数升高，男性发病率高于女性；但唾液腺和甲状腺的结外MZL则在女性中更常见，可能与唾液腺和甲状腺自身免疫病在女性中更常见有关。

MZL发病与慢性感染和自身免疫病密切相关。Hp引发的慢性胃炎是胃MZL的危险因素，其他部位的结外MZL也与微生物相关，包括眼附属器MZL（与鹦鹉热衣原体相关）、皮肤MZL（伯氏疏螺旋体）以及小肠MZL（空肠弯曲杆菌）。HCV感染，特别是并发冷球蛋白血症时，可引起淋巴结和脾脏MZL以及某些部位的结外MZL。肺部MZL可能与木糖氧化无色杆菌感染相关，但病因学尚未确证。干燥综合征和桥本甲状腺炎分别易患唾液腺和甲状腺MZL，部分肺MZL可能从淋巴细胞间质性肺炎演变而来。MZL家族聚集现象提示存在遗传因素，包括HLA和IGHV位点的易感等位基因。

感染、自身免疫病和MZL相互关联，因此预防或早期治疗感染可预防MZL：通过根除Hp感染可降低胃MZL的发病率；治疗HCV感染可降低病毒学持续应答患者的淋巴瘤风险；干燥综合征或桥本甲状腺炎患者如果出现单侧、坚硬、无痛性肿物应及时就诊，对可疑病灶进行活检以明确诊断。

图1. MZL的抗原驱动的分子发病机制

图A显示幽门螺杆菌相关胃MZL的发生过程。图B显示MZL中反复受到遗传损伤影响的分子。

临床表现

MZL的临床症状多种多样。结外MZL的表现多为受累部位肿瘤浸润相关的症状：胃MZL表现为上腹痛或消化不良症状、体重减轻或胃肠道出血；IPSID表现为腹泻、腹痛和吸收不良；眼附属器MZL表现为缓慢生长的肿物或眼睛红肿；唾液腺和甲状腺MZL表现为生长缓慢的无痛肿物；皮肤MZL多累及躯干或上肢，出现红色或紫红色皮肤丘疹、斑块或结节；肺MZL多无症状，在影像学检查中偶然发现肺部结节。结外MZL的诊断需要对受累组织进行活检。

CBL-MZ、脾脏MZL和淋巴结MZL多为播散性疾病。患者可无症状，因偶然发现淋巴细胞增多、脾肿大或外周淋巴结无痛性肿大而就诊。脾脏或淋巴结MZL患者就诊时可能表现为全血细胞减少、巨脾或淋巴结肿大；如在随访期间出现前述症状，提示疾病进展。全身症状如发热和盗汗非常罕见，一旦出现，则应考虑是否转化为侵袭性淋巴瘤。

约30%脾脏MZL或CBL-MZ患者有血清免疫球蛋白副蛋白，20%脾脏MZL患者有副肿瘤性自身免疫病的症状。因此，出现副蛋白血症或副肿瘤性自身免疫病症状的患者应疑诊脾脏MZL和CBL-MZ，并完善相关检查。

诊断

MZL确诊有赖于肿瘤组织活检，并根据病理学特征和临床表现进行诊断。结外MZL在慢性炎症基础上发生，因此如果活检取材不足，则很难鉴别这两种疾病。如果怀疑结外MZL，临床医生应尽可能获取较大体积的活检标本，因为小标本无法提供足够的组织。影像学检查有助于判断结外MZL受累部位并引导诊断性活检。胃活检标本进行Wotherspoon评分或证实单克隆性有助于鉴别淋巴瘤与炎症。MZL诊断不应采用细针穿刺细胞学检查，原因在于该方法无法鉴别小淋巴瘤细胞与反应性B细胞，且无法检查组织结构。

脾MZL的确诊有赖于脾组织学检查，但目前很少采用脾切除术治疗MZL。因此对于临床发现脾肿大的患者，可通过检查血液和骨髓间接诊断脾MZL。但有时即便经过全面的病理学检查（包括细胞遗传学和分子学检查），也无法根据骨髓组织学特征确诊脾MZL。此外，如果不直接作脾脏组织学检查，很难鉴别脾MZL和脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤。

淋巴结MZL是一种原发性淋巴结淋巴瘤，常累及全身。对于罕见的局灶性淋巴结MZL，临床医生应排除隐匿性原发性结外MZL播散至引流区域的淋巴结。

CBL-MZ是一种癌前病变，多为无症状者在常规血液检查时偶然发现。其特征包括持续性淋巴细胞增多、骨髓中出现与MZL相似的细胞，且不伴脏器肿大。

MZL缺乏诊断性生物标志物，而且可能与其他惰性B细胞淋巴瘤混淆。只有通过全面病理检查并综合临床症状、形态学、表型、细胞遗传学和分子学特征，才能确诊。

图2. MZL和其他形式小B细胞肿瘤的鉴别诊断。
热图中的每行代表一种小B细胞肿瘤，每列代表一种诊断生物标志物。具有该生物标记的病例比例用底纹表示，底纹最深表示比例最高。

预后

MZL的病程多呈惰性，结外MZL尤其如此。该病可影响预期寿命，但患者中位生存期仍可超过10年。与匹配的普通人群相比，淋巴结MZL患者的相对生存率最低。初始治疗2年内疾病进展是预后不良的最强指标。2年内复发或进展的患者（约占20%）的中位生存期仅3~5年，而其余约80%患者的预期寿命与年龄匹配的普通人群相似。

图3. MZL患者的总生存期

大多数皮肤MZL的惰性程度极高，尤其是从表达IgM转换至另一种重链亚型免疫球蛋白的MZL。还有一种较为少见的疾病，即表达IgM的皮肤MZL，其病程与其他结外MZL相似，容易复发并出现皮肤外播散。

MALT国际预后指数可用于结外MZL的预后分层，HPLL评分可用于脾脏MZL的预后分层。由于儿科病例的预后很好，因此疾病发作时的年龄是淋巴结MZL仅有的较为一致的预后因素。所有MZL亚型在转化为侵袭性淋巴瘤后，预后不良。

分期和疗效评估

MZL的分期需要全面检查，而且依疾病部位不同而不同。脾和淋巴结MZL的分期系基于Ann Arbor系统的Lugano改良版。胃MZL分期的最佳方法仍有争议。最新的分期系统建议，采用内窥镜对胃、十二指肠和胃食管交界区以及所有外观异常的部位进行多点取材活检。内镜超声有助于判断胃MZL向胃周淋巴结转移情况，并评估胃壁浸润深度。对于非胃肠道MZL患者，特别是肺、上呼吸道和唾液腺原发MZL患者以及Hp感染的患者，无论原发肿瘤是什么，均应考虑行内窥镜检查，以发现无临床症状的胃局部病变。

影像学检查的目的是评估结外MZL的播散范围；对于脾MZL，可测量脾脏大小，判断有无脾门以外的淋巴结受累；对于淋巴结MZL，则可测量淋巴结大小，确定受累区域数量，并确定隐匿性结外受累部位。在影像学检查手段中，由于PET-CT可检出一大部分MZL患者，因此该方法逐渐获得青睐。如果拟行局部治疗，PET-CT对于除外全身性疾病特别有价值；此外，如果怀疑出现转化（例如出现B症状和肿瘤快速增大），PET-CT还可判断哪些病灶需要活检。

脾和淋巴结MZL患者必须接受骨髓和外周血形态学分析以及流式细胞术检查，以除外白血病。对于结外MZL，骨髓活检可做可不做；但如果出现不明原因的血细胞计数异常，或拟行局部治疗，则建议骨髓活检。

疗效评估取决于MZL的原发部位。结外MZL患者需要对发病部位进行评估，而淋巴结MZL患者的评估可能与滤泡性淋巴瘤相同。鉴于脾MZL具有特殊的临床表现（与慢性淋巴细胞白血病相似），其评估标准需要考虑骨髓和血液中病灶的缩小程度。

初始治疗

对于无症状的晚期患者，延迟治疗不影响生存，因此建议采用积极监测的策略。但对于合并慢性HCV感染的患者，即使MZL无症状且无需立即治疗，也应治疗并治愈肝炎。高达70%患者通过直接抗病毒治疗可诱导MZL消退。

对于胃MZL，无论分期如何，所有Hp感染患者均应根除细菌。几乎所有患者均可成功根除Hp，但约20%的患者需要采用替代方案完成第二个疗程。对于局限性、Hp阳性的胃MZL患者，初始治疗的目标仅限于根除Hp，即可诱导淋巴瘤消退。四分之三的患者可获得长期控制。肿瘤缓解速度较慢，组织学缓解需要数周至一年以上。

抗生素治疗后的随访研究显示，许多患者在淋巴瘤组织学消退后单克隆B细胞可持续存在，还可出现一过性分子学/组织学复发（但无疾病复发的临床或内镜下证据），这些患者可采取期待疗法（亦即观察等待）。

Hp阳性的胃MZL患者不应采用胃切除术，因为手术的并发症发生率和复发率较高。此外辅助化疗对提高疾病控制率无益。

携带t(11；18)(q21；q21)BIRC3/MALT1易位的胃MZL更容易处于晚期，且Hp多为阴性。如果Hp阳性，抗生素疗效一般较差。因此，NCCN指南建议（但ESMO不建议），通过荧光原位杂交检测淋巴瘤活检标本有无t(11;18)（q21;q21）BIRC3/MALT1易位。携带染色体易位且Hp阳性患者首先接受抗生素治疗，然后接受局部放疗。

对于非胃部结外MZL，抗生素的疗效尚未证实。通过抗生素治疗鹦鹉热衣原体对眼附属器MZL的疗效存在争议。抗生素治疗空肠弯曲杆菌可能对IPSID有益。

对于局灶性、Hp阴性的胃MZL患者，抗生素治疗可能无效，但由于偶有抗生素治疗后淋巴瘤缓解的报道，说明抗生素仍有一定价值。这些结果可能表明微生物检测为假阴性，或存在其他微生物感染。如果此类患者接受抗Hp治疗3~6个月后MZL未消退，则应考虑新的治疗方案。

对于局灶性、Hp阴性的胃MZL患者以及抗生素治疗后淋巴瘤未缓解的患者，胃和胃周淋巴结放疗可获得极佳的疾病控制，几乎所有患者可达到完全缓解和治愈。仅有5%~10%的患者后期复发。

放疗也是局灶性、非胃部结外MZL的首选治疗方案，约90%患者可获得长期局部控制，但长期并发症可能包括腮腺放射后的口干、甲状腺放射后的甲状腺功能减退以及眼眶放射后的白内障、干眼等。放疗联合辅助化疗未能提高治愈率。

对于结外MZL，根治性手术并不优于小范围手术，而且容易出现局部并发症和生活质量下降。对于不适合放疗的孤立性肿瘤（例如肺部或浅表部位肿瘤，如皮肤、结膜和泪腺），可采用手术治疗。如果肿瘤完整切除，可以对患者进行密切监测；如果手术切缘阳性，应给予辅助治疗以防止复发。

晚期MZL很难治愈，尽管有可能缓解，但患者会反复复发。其治疗重点是减轻症状并改善生活质量。对于脾MZL患者，启动初始治疗的指针包括进行性或症状性脾肿大，以及进行性血细胞减少。对于晚期结外或淋巴结MZL患者，如果肿瘤负荷较高，则应接受治疗。对于仅有副肿瘤性自身免疫病症状的患者，也应进行治疗。

有症状的晚期MZL的最佳治疗策略是基于利妥昔单抗的方案。利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥的疗效优于苯丁酸氮芥或利妥昔单抗单药治疗。利妥昔单抗单药治疗的长期疾病控制率为50%，而苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗的长期疾病控制率达68%；但两种方案的总生存曲线是重叠的。在惰性淋巴瘤中，苯达莫司汀联合利妥昔单抗与含阿霉素的方案的疗效相当，且毒性较少。在MZL中，为了进一步降低并发症发生率，苯达莫司汀联合利妥昔单抗可用药4个周期。

尽管联合治疗没有明确的生存优势，但对于症状严重或肿瘤较大的患者，以及极度渴望能够获得长期无需治疗的患者，联合治疗可能优于利妥昔单抗单药治疗。基础化疗药物应根据患者年龄和健康状况以及器官功能选择（例如苯丁酸氮芥或苯达莫司汀）。利妥昔单抗维持治疗目前没有生存获益的证据。

历史上，脾切除术一直是脾MZL患者的首选治疗方法，还能够明确病理诊断。但对脾门以外淋巴结广泛受累或骨髓严重受累导致血细胞减少的患者无益。此时，首选的初始治疗方案逐渐转为利妥昔单抗（联合/不联合化疗）。

复发后的治疗

复发MZL的治疗应遵循个体化原则，并受多种因素影响，包括组织学转化、疾病分期和程度、症状、受累器官、既往治疗的线数和类型、缓解持续时间以及患者的健康水平等。尽管大多数复发性结外MZL患者需要全身治疗，但部分患者也可考虑局部治疗，包括抗生素治疗后淋巴瘤未消退的局部胃MZL和放射治疗野外的孤立性复发皮肤MZL。

无症状的复发性、晚期、非转化型MZL可以采用期待疗法。如果MZL患者出现症状，可采用的二线及后续全身治疗方案包括利妥昔单抗单药、利妥昔单抗为基础的化疗、来那度胺+利妥昔单抗、BTK抑制剂（伊布替尼）或PI3K抑制剂。如果初始治疗后的缓解期限较长（≥24个月），则复发后可重复利妥昔单抗单药或化学免疫治疗（相同方案或替代方案）。对于化学免疫治疗后缓解时间较短的患者，可考虑采用来那度胺+利妥昔单抗、伊布替尼单药、copanlisib或umbralisib等。以蒽环类药物为基础的免疫化疗、自体干细胞移植以及CAR-T细胞免疫疗法适用于MZL转化为侵袭性淋巴瘤的患者。

展望

随着对不同部位肿瘤的遗传学、微环境和微生物群之间相互作用的理解逐渐加深，我们将优化靶向治疗药物的选择，并且尽早发现提示疾病早期进展的生物标志物。新的靶向治疗药物（针对MALT1、IRAK1/4和CXCR4等通路的抑制剂）和新型免疫治疗（检查点抑制剂、抗体偶联药物、双特异性抗体和细胞治疗）也在探索中。此外，由于人们认识到MZL与氟脱氧葡萄糖的亲和力，PET-CT的价值也在进行重新评估。

参考文献
1. Rossi D, Bertoni F, Zucca E. Marginal-Zone Lymphomas. N Engl J Med 2022;386:568-81.
版权信息

本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。

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