PD-1比PD-L1更好吗？肿瘤患者如何选择免疫检查点药物？

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免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一，施加免疫检查点分子的抑制剂可以主动地增强机体的免疫功能，所以，免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade)疗法是激活抗肿瘤免疫的有效方法，可增强原有的抗肿瘤免疫活性，为患者提供针对肿瘤的持久免疫应答。



这么厉害的疗法，自己能不能用呢？关于PD-1/PD-L1肿瘤患者最关心的四大疑惑，小飞现在就带您寻找答案！

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PD-1抗体和PD-L1抗体哪个效果好？

近几年，多个PD-1抑制剂纷纷在国内上市，让大家几乎认为免疫治疗=PD-1阻断，但其实PD-L1抗体的研发也呈现出了喜人数据。

与PD-1单抗阻断PD-1类似，PD-L1单抗可以阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面PD-1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别并杀伤癌细胞，从而抑制肿瘤生长。

PD-L1单抗的优势：
只阻断PD-1~PD-L1通路，并不影响PD-1~PD-L2通路，可避免间质性肺炎等免疫相关不良反应；
PD-L1单抗除了可以抑制PD-1/PD-L1通路外，还可以阻断B7-1(CD80)和PD-L1的免疫共抑制功能，有利于激活T细胞功能和细胞因子的产生；
PD-1单抗只能与T细胞表面PD-1结合，而PD-L1单抗不仅可与肿瘤细胞表面PD-L1结合，还可与肿瘤微环境中浸润的免疫细胞表面PD-L1结合，阻断PD-1/PD-L1通路。

因此，理论上PD-L1单抗可更全面地激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后发现神奇疗效。

但在JAMA肿瘤学杂志的一项最新的临床统计中，生存分析结果显示PD-1单抗在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)方面均优于PD-L1单抗，二者的免疫相关不良反应(irAE)相似。

但不论是单药治疗还是联合用药，在绝大多数癌种中，PD-1单抗都比PD-L1单抗表现出了更优秀的治疗效果。


（图片来源：The Journal of the American Medical Association,JAMA）

该研究认为，与PD-L1单抗仅阻断PD-L1相比，PD-1单抗可能是因为完全阻断了PD-1及其多个配体的结合，因而生存优势更明显。

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PD-1/L1抑制剂国产好还是进口好？

目前，国内上市的8款免疫检查点抑制剂包括4款国产和4款进口，究竟是国产的效果好还是进口的好呢？

要知道，癌症疾病流行病学特点在东西方有很大差异。如美国肺癌发病率高，就是PD-1/PD-L1抑制剂适应症开发的重点，在国内，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是国内最常见的四种实体瘤，所以，PD-1/PD-L1抑制剂临床开发就侧重于这四种主要适应症的综合治疗。

因此，针对不同癌种，以及药物的获批适应症，如何选择进口或国产的PD-1/L1单抗药物，以及疗效预测，都存在很大的差异。

当然，在临床中具体如何用药，需根据获批的适应症、临床数据和经验，患者自身情况等综合因素选择，我们也期待国产药物能早日在更多的癌症中取得优异的临床成果，早日斩获更多的适应症造福国内的患者。

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如何预估PD-1/L1抑制剂的治疗效果？

免疫检查点抑制剂被誉为“神药”，但却只对20%左右的癌症患者起效。因此，如何有效筛选患者的方法也被重视起来。

目前，已开发的肿瘤免疫检查点阻断疗效预测标志物包括：TMB、MSI、dMMR、PD-L1和TIL分析等。了解这些指标能够帮助我们更理性地认识免疫治疗的临床意义，节省时间和金钱。

TMB(Tumor Mutational Burden，肿瘤基因突变负荷)

TMB的检测可以直接理解为，看看患者的肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多异常的蛋白质，免疫系统就越有机会识别这些异常蛋白，从而激活人体的抗肿瘤免疫反应，因此免疫治疗对肿瘤的疗效就越好。

MSI(Microsatellite Instability，微卫星不稳定性)

MSI分为高度不稳定(MSI-H)、低度不稳定(MSI-L)和稳定(MS-S)，均为MMR(Mismatch Repair)蛋白表达缺失造成的细胞错配修复功能缺陷。

与正常组织相比，肿瘤中的微卫星长度发生任何改变，都会出现新的微卫星等位基因现象，这标志着肿瘤细胞失去对 DNA 复制错误的修复能力，肿瘤细胞内将积累大量突变。肿瘤细胞携带的突变越多，能被患者自身免疫系统特异性识别的新生抗原(Neoantigen，异常的蛋白质抗原)就越多，免疫系统特异性杀伤肿瘤细胞的概率就越大。

PD-L1(Programmed cell death 1 ligand 1，细胞程序性死亡-配体)

PD-L1表达于多种细胞表面，可与T细胞表面PD-1受体结合，通过PD-L1/PD-1这一信号通路，防止T细胞过度激活造成自身免疫性疾病。这一免疫系统的自稳功能被肿瘤细胞用来进行免疫逃逸。免疫检查点抑制剂正是阻断PD-1/PD-L1这一信号通路，使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能，从而治疗肿瘤、患者获益。

TIL(Tumor Infiltrates Lymphocytes，肿瘤浸润T细胞)

肿瘤的炎性状态有利于免疫系统杀伤肿瘤细胞，免疫治疗的效果和肿瘤是否被免疫细胞浸润有关，若是肿瘤中无肿瘤浸润T细胞，PD-1/L1抑制剂将毫无用武之地。所以，肿瘤微环境中有丰富的T细胞，那它对免疫疗法的响应较高，也就预示着免疫检查点阻断疗法可获得更好的疗效。

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PD-1耐药后怎么办？

对PD-1/L1抑制剂有响应的患者，一般来说，疗效较持久；但依然有30%左右的患者，会出现耐药情况。以下是几种可供参考的解决方案：

PD-1耐药后继续使用PD-1药物

在《柳叶刀》杂志上，FDA发表了一篇回顾性研究，分析了2624例黑色素瘤患者的临床试验数据，统计结果显示：


PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；
PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；
PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。

PD-1无效后更换PD-1抗体

在2016 的ASCO会议上，报道了PD-1抗体治疗过的140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，其中43例无效患者中的22例经更改治疗方案，结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。



PD-1无效，更换使用PD-L1单抗、CTLA-4抗体或者双免联合

有黑色素瘤三期临床数据显示使用PD-1无效后不影响续使用CTLA-4抗体。

PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗

联合化疗：有报道称晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。

联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调IFN-γ的表达，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性。

小飞建议，关于如何选择免疫检查点阻断疗法的药物，一定要在医生的指导下进行全面检查后，根据不同癌种，不同患者自身差异以及药物获批适应症进行用药。

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