【转】今日头条：更安全的PI3K抑制剂Copanlisib

孔雀河

研究发现更安全的PI3K抑制剂Copanlisib对复发难治淋巴瘤有很好疗效

（转自今日头条）

非霍奇金淋巴瘤的B细胞受体（BCR）信号途径对恶性B细胞的发生发展、增殖和生存十分关键。靶向BCR途径的药物包括BTK抑制剂依鲁替尼和PI3K抑制剂idelalisib，最近报道idelalisib可发生致死性或严重毒性，影响肝脏、胃肠道和自身免疫等，因此idelalisib安全性问题备受关注，也促进了同类更安全药物的发展。德国Dreyling教授在Annals of Oncology杂志上发表了PI3K抑制剂Copanlisib的研究结果。

Copanlisib是I型PI3K抑制剂，间断静脉使用，活性主要针对PI3K-α和PI3K-δ，首个人类研究确立了copanlisib的最大耐受剂量为0.8 mg/kg第1、8、15，每4周。扩充队列研究中对非霍奇金淋巴瘤进行治疗，不但严重毒性反应低，而且有效，6名复发难治滤泡淋巴瘤（FL）患者均获完全缓解（CR）或部分缓解（PR），3名弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中有一名获得缓解。

在这项开放式、非对照II期研究中，拟进一步评估静脉使用copanlisib治疗复发难治淋巴瘤（惰性和侵袭性）的有效性和安全性，同时鉴别与治疗反应可能有关的基因特征。

这项研究中既往接受过多次治疗的淋巴瘤，无论是惰性还是侵袭性，亦或是慢性淋巴细胞白血病（CLL），copanlisib单药治疗均有效，惰性淋巴瘤的ORR 达43.8%，侵袭性淋巴瘤为27.1%，中位治疗反应持续时间12.8个月，惰性淋巴瘤的中位无进展生存为9.7个月，FL和CLL的ORRs分别为40%和 38.5%，与idelalisib治疗同类患者的结果相似，低于依鲁替尼治疗CLL和小淋巴细胞淋巴瘤的结果。Copanlisib治疗惰性淋巴瘤的更大研究正在进行中。

侵袭性淋巴瘤的ORR在DLBCL、MCL分别为6.7%和63.6%。以往曾报道依鲁替尼治疗活化B细胞（ABC）DLBCL的反应率高于生发中心B细胞样（GCB）的DLBCL，这项研究中未将DLBCL进行亚分类。根据DLBCL组织中PI3K-α和PI3K-δ的表达进一步探索copanlisib治疗ABC或GCBDLBCL的研究正在进行。

目前尚无DLBCL采用idelalisib治疗后的客观反应率的报告；本研究中MCL的ORR达63.6%，与idelalisib治疗MCL的ORR40%相比结果更优，Copanlisib治疗MCL的活性与PI3K-α和PI3K-δ表达一致。PTCL患者的ORR 为21.4%，2例达CR，与PI3K-δ,γ抑制剂duvelisib治疗PTCL的结果相似。鉴于上述结果需要进一步研究copanlisib在复发难治PTCL和MCL中的治疗作用。

自PI3K抑制剂idelalisib的安全问题后，同类产品的安全性问题备受关注。Copanlisib最常见的副作用是高血糖和高血压，符合其作用靶点，具有可预测性，而且均为短暂可控，其发生模式为在药物开始输入后1-2小时血压达峰值，血糖则在5-8小时达峰值 ，随后降至基线。没有患者因这二项副作用停用治疗。无4度高血压或高血糖事件，有3例3度副作用事件，患者均存在基线风险因素，需住院调整剂量。

心脏副作用很少；糖化血红蛋白并不较基线增高；感染是血液系统恶性疾病的常见并发症，PI3K-δ或BTK抑制剂均可增加感染几率和严重性，Copanlisib治疗可降低中性粒细胞，但严重的粒缺性发热并不多见；Idelalisib治疗过程中肺炎的发生率11%，Copanlisib治疗中肺炎发生率3.6%；idelalisib治疗时发生高频的肝脏和胃肠道毒性，转氨酶增高发生率48%-60%，而Copanlisib治疗中转氨酶增高发生率为25.6%，且几乎均为1级；腹泻是idelalisib最常见副反应，迟发腹泻也有报道，可能是自身免疫性结肠炎所致，Copanlisib治疗过程中腹泻发生率40.5%，3级以上仅为4.8%，无结肠炎报道，这种差别可能是Copanlisib间断静脉应用，而idelalisib需连续口服应用所致。

肿瘤基因表达和突变分析显示，同以往报道一致，PIK3CA突变在淋巴瘤中发生率低，未发现PIK3CA、PIK3CD、PIK3CG和PTEN突变，PI3K途径基因表达上调常见于惰性和侵袭性淋巴瘤。进一步分析基因表达数据显示PI3K/BCR信号途径活化、肿瘤微环境基因低表达淋巴瘤的治疗反应率、无进展生存提高，提示copanlisib抗肿瘤活性更高，这与copanlisib的作用机制相符合。不过这些需要进一步评估。

总之研究显示静脉copanlisib对复发难治淋巴瘤有效，安全性可控，致死性和严重的肝脏、胃肠道毒性发生率低于口服PI3K抑制剂。

评论：

非霍奇金淋巴瘤的靶向治疗药物发展如火如荼，不但要保证疗效，更要保证安全性，Copanlisib作为新的PI3K抑制剂，其安全性和有效性均优，是非常有前景的治疗药物。

顽一石

看着就来精神。

杨晓玲

泡泡看了开心！