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接着上篇，现在我们来探讨PI3K抑制剂这种新药的三个基本特性，即：Efficacy（有效性），Durability（持久性）和Toxicity（毒性）。 首先，有效性怎么样呢? 借用一些I/II期临床试验的数据，我们可以做个大致的比较。
图二：复发滤泡性淋巴瘤单药治疗有效率
图二中，ABT-199就是最近大热的Bcl-2抑制剂Venetoclax；BAY80-6946就是Copanlisib；Nivolumab是最近同样大热的PD-1抑制剂的一种；IPI-145就是Duvelisib；其余还包括来那度胺，伊布替尼这些我们熟悉的药名。
可以看出，对于复发的滤泡及其它惰性淋巴瘤，如果采用单药治疗，苯达莫司汀具有最高的有效率，但它是一种化疗药。我们所说的Idelalisib，Copanlisib和Duvelisib的有效率大约在40%到70%之间。需要说明的是，由于不是头对头的对照性试验，患者群也不尽相同，这种比较仅供参考，目前断言某一种药比另外一种药有效率高恐怕是不准确也是不公平的，另外，如前所述，有关数据多来自于早期的临床试验（I/II期），疗效和安全性还有待大样本的III期临床试验来证实。但是，根据这些我们应该可以得出这样的结论：通过选择性的抑制PI3K来实现对惰性淋巴瘤的控制，至少从概念上讲是行得通的，有效率与其它药物相比也说的过去。
这里需要做些说明。当我们讲有效率的时候，通常指的是ORR，即Objective Rate of Response（客观缓解率），ORR=CR（完全缓解）+PR（部分缓解）。在PI3K抑制剂的临床试验中，ORR还是比较显著的。例如，在一项关于用Idelalisib治疗复发难治滤泡性淋巴瘤的临床研究中，13.5%的患者获得了CR,43.2%的患者获得了PR，ORR是56.7%（3）。在Copanlisib的I期临床试验中，对滤泡性淋巴瘤的ORR是100%，当然，因为只是I期试验，只有6位患者入组，其中1位CR，5位PR，其中1位后来转成CR（4）。在Duvelisib的I期临床试验中，滤泡性淋巴瘤患者的CR比率是38%（5）。不过，再次强调一下，I期试验的结果有较大的不确定性，不能代表在大样本的试验以及未来上市后可以预期的有效率，仅仅表明药物具有一定疗效。另外，还有一小部分人使用了PI3K药物后，也有response，但是这种response还够不上PR的标准，只能算SD，所以就不能算进有效率里面。然而经观察发现，某些人的SD是持久的，即用药后疾病被控制在一个稳定的状态，没有进展。那么，这种response对于惰性淋巴瘤的患者来说，是不是也能接受呢？没有进展也是好事啊！
这就牵扯到下一个问题：到底这种response，不管是CR也好，PR或SD也好，能持续多久？因为Copanlisib和Duvelisib数据还太少，我们只能拿Idelalisib来举例。 图三：Idelalisib单药治疗耐药性惰性淋巴瘤的持续应答期和无进展生存期
在Idelalisib的II期临床试验中，针对包含滤泡淋巴瘤在内的惰性淋巴瘤患者获得的总体中位DOR（缓解持续时间）是12.5个月，中位PFS（无进展生存期）是11个月（6）。这是包括所有患者的中位DOR和PFS的数据，如果我们把non-responder排除在外，只算获得CR和PR的那部分病人，那么DOR和PFS一定会高很多。例如，前面提到过的Copanlisib的I期试验中有2位滤泡患者获得了CR，而且CR的持续时间都超过了3年。其实，很多药物试验中都存在这种情况，少部分人的response非常好，我们把他们叫做exceptional responder，如果能够找出导致这种良好应答的biomarker，今后我们就可以更加有针对性的用药，有效率和应答持续时间都可以得到很大的提高。
另外，需要说明的是，对于惰性淋巴瘤来说，PFS与OS（总生存期）的关联性并不是很强，有时候，虽然PFS明显提高了，但是OS却没有多大区别。那么，PI3K抑制剂是否能够延长OS？ 图四：复发难治的滤泡性淋巴瘤总生存率（左：从一线治疗开始；右：从使用Idelalisib开始）（3）
从图四可以看出，Idelalisib确实正面的影响了OS。
最后，我们再说PI3K抑制剂的毒性。对PI3K抑制剂的研究，最初始于实体肿瘤。但是，多年以来，在这个领域还没有一个药物上市，主要原因就在于毒性。实体肿瘤和淋巴瘤都存在PI3K过表达的问题，但是两者之间的区别在于实体肿瘤PI3K的失调主要源自于PIK3CA基因因为突变而被过度激活，或对应的抑癌基因PTEN因突变而失活，而淋巴瘤，特别是在滤泡性淋巴瘤上没有发现相关基因突变。最初研发的用于实体肿瘤的PI3K抑制剂选择性不强，脱靶的情况严重，陷入了一个无解的dilemma：剂量不够则无效，剂量大了副作用受不了。
而到了Idelalisib这个时代，药物靶点的选择更精确，因此剂量上的去，效果也就显现出来了。药物的毒性，主要通过adverse events （不良事件或称不良反应）的发生频率和严重程度体现出来，临床医学上有一套完整的体系来衡量、评估和应对。
现有的资料显示，与PI3K抑制剂相关的不良反应，首先，是reversible的，即可逆的，停药后就会消失，其次，是manageable的，即在临床上有措施可以应对。笼统地说，因为不是细胞毒性的化疗药，所以少有化疗药常见的脱发，恶心，呕吐等现象，但是有一定的骨髓抑制，主要体现为neutropenia（中性粒减少），可能会有一点rash（皮疹），另外有较多的-itis，包括但不限于colitis（结肠炎）、pulmonitis（肺炎）、mucositis（粘膜炎），以及肝功异常，主要表现在ALT和AST的升高，这也可以算作是一种形式的hepatitis（肝炎）。Copanlisib在I期临床试验中还出现了一些hyperglycemia（高血糖）和一过性的hypertension（高血压）。我们最关心的应该是那些重度的dose-limiting不良反应，因为出现这种反应我们可能就不得不冒着复发的风险减量甚至停药。
从有限的资料来看，Idelalisib的剂量限制性不良反应主要是与结肠炎相关的腹泻，这种反应甚至可以达到肠穿孔的程度，必须引起高度重视。常用的止泻药基本无效，因为这是一种免疫相关的不良反应，比较有效的药物是糖皮质激素，例如泼尼松。但是，泼尼松长期服用的副作用较大，比如说脸会变的像猪头，而且撤药还很麻烦，不能说撤就撤，所以现在国外的医生倾向于给病人开可用于克罗恩病的Budsonide（布地奈德），这是一种高效抗炎的糖皮质激素，却基本没有常用的糖皮质激素的副作用。可惜的是这种药的口服制剂国内没有上市，只有气雾剂。
对于Copanlisib和Duvelisib来说，因为只有I期临床的数据，还不足以说明问题。将来大规模用于临床后其toxicity profile与Idelalisib有多少相同和不同之处目前还不清楚。
理论上说，PI3K抑制剂是可以用于各种B细胞淋巴瘤的，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，但是目前这几个药把主要精力都放在了以滤泡为代表的惰性淋巴瘤上，原因就在于Idelalisib在临床试验中与化疗联合后出现了不可接受的毒性，而靠单药治疗很难控制住弥漫大B这类侵袭性淋巴瘤的进展。前段时间FDA叫停了所有Idelalisib与化疗联合的临床试验，因为在某些试验中出现了死亡的病例，死因是PCP肺炎和巨细胞病毒。我们知道这两种病是不会发生在免疫健全的人身上的，一般只有艾滋病晚期或进行了异基因移植的人才会发生这样的感染。由此可见，当你用药物messup了免疫系统的时候，必须提防免疫系统以某种方式报复你。所以，对于PI3K抑制剂这样影响免疫系统的药物，我们要充分意识到其中的风险，不要自己随便买来乱用，一定要在有经验的临床医生指导下使用才行。
前面说过，PI3K抑制剂的副作用都是可逆的，其实并不完全对，至少有一种毒性是不可逆的，那就是其financial toxicity（财务毒性）。花出去的钱是不大可能回来的，一定会多到让你心疼，这算不算是一种形式的心脏毒性呢？Idelalisib在美国的定价是7200美元／月，一年的费用是86,400美元，大约是60万人民币。Copanlisib和Duvelisib将来如果上市预计基本上也会在这个水平。为了维持缓解状态，通常这类药都是要一直用until progression的，那么几年下来将会是一笔非常可观的数字。对国内相当一部分人来说，长期用药恐怕是可望而不可及的，最佳的用药渠道，是参加相关的临床试验，即使如此，名额也是非常有限，错过了合适的窗口，就不会再有同样的机会了，这也是令人非常无奈的事情。听说拜耳公司的PI3K抑制剂的临床试验要开始招募了，大家可以关注一下他们的公众号（微信公众号：拜耳临床研究），及时了解招募动态，国内也有几个公司在开发PI3K的药物，尚不清楚进度如何。
参考文献： （1）Sorensen R, Meadows S, Yahiaoui Aet al. Investigation of the mechanism of idelalisib resistance in the follicular lymphoma WSU-Fsccl cell line. Presented at: American Society ofHematology Annual Meeting; December 5–8, 2015; Orlando, Florida: Abstract 2482.
（2）Dual Inhibition of PI3K-Delta and Gamma By Duvelisib (IPI-145) Impairs CLL B- and T-Cell Migration, Survival and Proliferation in a Murine Xenograft Model Using Primary Chronic Lymphocytic Leukemia Cells；Shih-Shih Chen et al., Blood, 2015.
（3）Gopal AK, Kahl BS, Flowers C, etal. Activity of idelalisib in high-risk follicular lymphoma with early relapse following front line immunochemotherapy [abstract]. Blood 2015;126(23).Abstract 2744.
（4 ）Patnaik A.et al. First-in-human phase I study of copanlisib (BAY 80-6946), an intravenous pan-class I phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors and non-Hodgkin’s lymphomas. Annals of Oncology. 2016 Oct; 27(10):1928–1940.
（5）A Phase 1 Evaluation of Duvelisib(IPI-145), a PI3K-δ,γ Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory iNHL. IanFlinn et al., Blood, 2014.
（6）Idelalisib therapy of indolent B-cell malignancies: chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic or follicular lymphomas. Blood Lymphat Cancer. 2016;6:1-6. Epub 2016 Mar 15.
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漫谈滤泡性淋巴瘤与PI3K抑制剂（上篇）
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雷达卡
发表于 2016-11-23 17:58:48
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发表于 2019-3-8 13:35:25
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是这样的吗？
