关于双表达淋巴瘤的问答

橙色雨丝 · 发表于 4 小时前

Q：什么是双表达淋巴瘤？

A：弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤，在弥漫大B细胞淋巴瘤中，大约有20%-30%的患者在免疫组化上存在c-Myc和Bcl-2的高表达，当c-Myc的表达率≥40%同时Bcl-2表达率≥50%的时候，我们就将其称为双表达淋巴瘤（double expression lymphoma，DEL）。需要注意的是，1）有一部分c-Myc和Bcl-2高表达的淋巴瘤实际上是双打击淋巴瘤（double hit lymphoma，DHL），即蛋白层面的高表达是由MYC基因和BCL-2基因分别与免疫球蛋白重链基因发生重排引起的，这部分淋巴瘤在新版的WHO淋巴造血系统肿瘤分类中属于高级别B细胞淋巴瘤，不再是狭义的弥漫大B细胞淋巴瘤的一部分，因此要从DEL中分离出去；2）严格的说，DEL并不是WHO淋巴造血系统肿瘤分类下的一个独立实体，但属于经WHO认证的不良预后因子或生物标记物（bio-marker）；3）DEL在病理中所体现的c-Myc和Bcl-2高表达主要是由于MYC基因和BCL-2基因拷贝数增加或扩增，以及在翻译后修饰的过程引起的，其内在的致病机制与DHL有所不同。

Q：为什么在临床上要确定是否是DEL，DEL的预后如何？

A：在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，DEL患者更倾向于有较差的体能状态，较晚的分期，更高的ki67增殖指数，更高的IPI评分，以及更多的结外器官累及，这些都是影响预后的因素，Green等人所做的一项临床研究显示，在经典的R-CHOP方案治疗下，DEL患者与非DEL患者相比，3年PFS是39%对 75%（P < .001），3年OS是43%对86%（P < .001），DEL患者的预后显著较差。一些研究探索了对DEL患者采用强化方案例如DA-EPOCH-R方案进行治疗，结果显示在CR率和PFS上有所改善，但是这些研究都是小样本的回顾性研究，证据等级不高，也未能证明在OS上有明显改善，因此，总体上说常规方案治疗DEL的效果不能令人满意。

Q：用新的方案，例如POLA-R-CHP方案治疗DEL效果会不会好一些？

A：POLARIX三期研究显示，在初治弥漫大B细胞淋巴瘤中POLA-R-CHP方案相对于R-CHOP方案在2年PFS上大约高出6个百分点，而后来的亚组分析显示，从POLA-R-CHP方案中获益的患者主要是年龄大于60岁，活化B细胞亚型（ABC subtype），以及IPI评分3分及以上的患者。由于DEL患者中老年，ABC亚型，以及IPI高评分患者偏多，因此理论上说从POLA-R-CHP方案中获益的可能性较大，但是，POLARIX研究并没有对DEL患者做专门的亚组分析，而且亚组分析由于统计学效力（power）不足，只能算是一个外推（extrapolation）的结果，不能作为确切证据。现在也有真实世界中小样本的回顾性研究的数据，显示POLA-R-CHP治疗DEL的效果比R-CHOP的历史数据好一些，但证据等级较低。因此，到目前为止尚不能认为POLA-R-CHP方案是治疗DEL的最优方案。

Q：那么，有没有专门针对DEL的临床研究，以及据此开发出的有效治疗方案呢？

A：有的。在2024年的ASCO年会上，赵维莅团队报告了DEB三期临床研究期中分析的结果。DEB研究是全球首个针对DEL患者的三期随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，参与研究的IPI评分≥2的初治DEL患者，按1:1的比例随机接受西达本胺联合R-CHOP方案和安慰剂联合R-CHOP方案。期中分析数据显示，对于主要终点EFS，中位随访13.9个月，西达本胺联合方案的24个月EFS率显著高于对照组，分别为58.9%和46.2%，疾病进展等事件风险降低32%，显示出明确的获益趋势；关键次要终点联合治疗结束时的CR率，试验组和对照组分别为73.0%和61.8%，调整后的两组CR率差值为11.1%（P=0.014）。基于这项研究的期中分析结果，2024年4月30日，国家药品监督管理局批准了西达本胺联合R-CHOP（CR-CHOP方案）治疗双表达弥漫大B细胞淋巴瘤的适应症，CSCO指南2025版中也将CR-CHOP方案作为aaIPI从0分到3分（低危，中高危和高危）患者的I级推荐方案之一。

Q：也就是说，根据专门针对DEL淋巴瘤的三期临床试验的结果，目前西达本胺联合R-CHOP成为标准治疗方案之一，那么，西达本胺究竟是一个什么药物？

A：西达本胺属于表观遗传调控类药物，具体说是一个组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。美国FDA曾经批准过四个HDAC抑制剂，分别是Vorinostat，Romidepsin，Belinostat和Panobinostat，而西达本胺是中国原创的HDAC抑制剂，具有口服，选择性强，疗效较好，副作用较低，价格相对低廉的特点，到目前为止已经获批多个适应症，在淋巴瘤方面除了弥漫大B细胞淋巴瘤之外，分别还在中国和日本获批复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的适应症。

Q：西达本胺治疗DEL的主要机制是什么？

A：表观遗传学上的失调，特别是HDAC的失调，在B细胞淋巴瘤的发生中起着关键作用。HDAC抑制剂对B细胞淋巴瘤的细胞毒性作用已在多项预临床研究中得到证实。B细胞淋巴瘤细胞系的相关研究发现，西达本胺可通过抑制MYC通路来靶向B细胞淋巴瘤，西达本胺的药物敏感性与MYC表达水平正相关，而MYC高表达带来的肿瘤细胞高增殖性正好是DEL淋巴瘤治疗的难点所在。因此，有充分证据支持在DEL中开展深入的临床研究，这就是DEB三期研究的理论依据。而DEB研究的期中分析证实这个思路是对的，不过，仍需要等到研究结束后对相关数据进行期终分析才能确定临床获益有多大。

Q：西达本胺通过抑制MYC蛋白来对DEL发挥作用？那么，它对BCL-2蛋白也有抑制作用吗？

A：MYC蛋白在70%的肿瘤中表达失调，是DEL高增殖性的主要驱动因素。MYC蛋白是一种无序蛋白，被认为是无法成药（undruggable），到目前为止该靶点下都没有较高阶段的小分子药物临床试验，抑制MYC蛋白主要依靠间接作用，西达本胺就是通过抑制MYC通路上的相关基因的表达来间接抑制MYC蛋白的，但是对BLC-2蛋白没有明显抑制作用。

Q：西达本胺的副作用主要有哪些？在R-CHOP的基础上加入西达本胺，是否会出现耐受性的问题？

A：西达本胺单药治疗在临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。在西达本胺联合化疗的安全性方面，DEB研究显示，不良事件（AE）的发生率与严重程度与西达本胺单药和R-CHOP历史安全性数据大致相同，主要为血液学AE。试验中西达本胺联合R-CHOP的试验组减量化疗的患者为40% ，R-CHOP对照组减量化疗患者是25%, 但试验组与对照组完成六周期治疗的比例分别是80.6%和 77.8%，这表明减量并未影响患者完成诱导化疗，同时也未影响到整体人群的获益，安全性总体上是可控的。

Q：既然POLA-R-CHP方案可以用来治疗DEL，西达本胺联合R-CHOP也可以用来治疗DEL，那么是否用西达本胺联合POLA-R-CHP作为DEL初治的方案?

A：POLA-R-CHP相当于是一个加强版的R-CHOP，将CR-CHOP外推到西达本胺联合POLA-R-CHP治疗DEL不存在逻辑上的障碍，但是仍需进一步研究，特别是在安全性方面，在POLARIX研究中70岁以上的患者POLA-R-CHP方案组的AE是比R-CHOP组更多的，加入西达本胺需要注意是否会出现新的安全性信号。实际上，为了进一步改善DEL患者的预后，提高初治方案的有效率，目前已经开始在探索在西达本胺联合化疗的基础上加入加入抗体偶联药物（ADC，例如Polatuzumab），免疫检查点抑制剂，BTK抑制剂等，相信随着各项临床研究的不断推动，未来DEL患者将能够获得更深度的缓解和更长的生存期。