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30多年前，Kuwana Y等人 应用基因操作创建了嵌合抗原受体（CAR）表达载体。他们的工作（1987年）首次通过实验证明，抗体的可变区可以与T细胞受体分子的恒定区功能连接。这首次证明了将卓越的抗体特异性转移到T细胞（其T细胞受体（TCRs）区分能力不强）的基本可能性。2014年，FDA授予Kymriah（一种由CD19导向的CAR-T细胞组成的疗法）突破性疗法地位，这是首个被批准用于临床应用的CAR-T药物。2017年以来，已开发出几种用于治疗血液疾病的药物，CAR-T在血液学中的巨大成功很大程度上归因于特异性抗原（如CD19和BCMA）的存在，这些抗原在非常有限的细胞群体中表达 。同时CD19也在健康B细胞上表达，导致治疗后出现B细胞发育不全现象。然而，B细胞发育不全被认为是CD19靶向CAR-T疗法破坏B细胞的预期药效学效应之一。这种情况通常可以通过定期免疫球蛋白替代疗法得到良好控制。B细胞重建取决于CAR-T细胞持续存在的时间，但通常一年后完成。因此，暂时性正常B细胞的丧失被认为是有效疗法可接受且临床可管理的后果 。尽管在血液疾病治疗方面取得了显著进展，但CAR-T细胞疗法仍面临各种挑战，包括疾病复发和难治性病例。例如，急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗后的复发率为30-60% 。此外，经常发生抗原阴性复发，需要重新考虑治疗策略。
1 CAR设计和结构域架构的一般原则 CAR不像自然界的受体那样是一个整体，而是像乐高积木一样，由多个功能独立的部分（模块）拼接而成。包括抗原识别结构域、铰链区（间隔区）、跨膜结构域，最后是内结构域，其将激活信号从外膜受体转导至细胞核，设计的好处是：1.灵活性：可以针对不同的靶点（如CD19、BCMA）轻松更换“抗原识别结构域”，也可以为了增强T细胞功能而升级“内结构域”（即引入共刺激信号域，如CD28、4-1BB）。2.可优化：每个模块都可以独立地进行研究和改进。例如，可以测试不同的“铰链区”长度来影响CAR的灵活性和与靶抗原的结合效率。 四个核心模块的功能：抗原识别结构域：功能：CAR的“导航头”或“眼睛”。负责识别并结合肿瘤细胞表面的特定靶抗原（如CD19）。它位于CAR-T细胞的外部。铰链区/间隔区：功能：CAR的“胳膊”或“关节”。连接识别域和跨膜域，提供一定的灵活性和长度，使识别域能够更有效地接触到靶抗原，克服空间障碍跨膜结构域：功能：CAR的“锚”。将整个CAR蛋白锚定在T细胞的细胞膜上，起到固定作用。内结构域：功能：CAR的“发动机”或“开关”。位于细胞内部，当识别域结合抗原后，这个部分被激活，向T细胞核传递“激活”信号，启动T细胞的杀伤、增殖和细胞因子释放等功能。
2.cart抗原的的选择标准 通常，如果一个分子在恶性细胞群体中表现出稳定表达，而在正常细胞中检测不到该抗原的表达，则被认为是CAR-T的理想靶点。然而，如前所述，符合这些参数的分子非常少临床试验中，CAR-T疗法靶向的抗原在正常组织和恶性组织中均有表达 。因此，一个有前景的靶点应满足一个新标准——改善的风险效益比 （益处包括高反应率、持久缓解和长期生存，而风险包括CRS、神经毒性、继发性T细胞恶性肿瘤和医院感染使其难以量化鉴于尚未明确界定标准，一些研究致力于寻找至少能近似评估潜在靶点的标准。 理想CAR-T靶点的核心评估标准：选择靶点不再仅仅看其是否在肿瘤上表达，而是需要一个综合框架，主要可归纳为三大维度：1.生物学特性（靶点本身）：1.高覆盖性与高特异性： 靶点应在绝大多数肿瘤细胞上高水平表达，同时在关键正常组织上不表达或极低表达，以最大限度避免“on-target, off-tumor”（脱靶）毒性。2.细胞表面定位： 必须是膜蛋白，以便CAR能够结合。3.稳定性： 靶点不易突变或下调，防止肿瘤免疫逃逸。2.疾病背景（肿瘤与临床需求）：未满足的临床需求： 该癌症类型应缺乏有效治疗手段（如预后差、易复发、现有疗法疗效有限），从而确保持开发CAR-T疗法的必要性和潜在价值。3.临床验证（疗效与安全性）：1.临床成功： 在临床试验中能诱导高反应率（如肿瘤缩小或消失）。2.安全性： 不与严重的毒副作用（如细胞因子释放综合征、神经毒性）相关。 必需的评估流程[size=16.002px]一个靶点在进入临床前，必须经过严格的临床前验证：1.[size=16.002px]临床前研究：体外实验： 评估CAR-T细胞的杀伤效力、细胞因子释放、增殖能力等。体内实验（动物模型）： 在更复杂的生理环境中评估其对抗大肿瘤的效果、细胞在体内的动态、向肿瘤部位的迁移能力以及潜在毒性。2.[size=16.002px]产品质量控制：[size=16.002px] [size=16.002px]在输注入患者之前，必须对CAR-T细胞产品本身进行严格质检，包括无菌性、活力、纯度和功能效力。总之，一个理想的CAR-T靶点，必须同时具备优异的生物学特性、对应明确的临床需求，并能在严格的临床前和临床研究中证明其卓越的有效性和安全性。
3 基于标准评估选定的肿瘤血液学靶点 优选靶点 (Most Suitable Targets)：[size=16.002px]这些靶点表现出高度受限的表达模式，主要集中在目标免疫细胞上，因此安全性风险最低。B细胞靶点: CD19, CD20, CD22, BAFFR。[size=16.002px]它们是B细胞的经典标志物，表达几乎完全局限于B细胞区室。CD19和BCMA已是成熟靶点，其余是开发新疗法（如用于对CD19耐药的患者）的优秀候选。其他免疫细胞靶点: CD38 (在免疫系统中高表达)，CD5 和 CD7 (表达几乎完全局限于T细胞区室，是治疗T细胞肿瘤的潜在靶点)[size=16.002px]。总结： 这类靶点生物学特性最为理想，是开发新CAR-T疗法最安全、最可靠的选择。 需谨慎评估的靶点 (Targets Requiring Caution)：这些靶点具有一定的治疗潜力，但其表达模式存在明显缺陷，需要仔细权衡利弊，设计策略来规避风险。ROR1 和 CD70: 在正常组织中表达水平极低或检测不到，这是巨大优势。但CD70在调节性T细胞（Tregs）上有表达，可能会影响免疫平衡。TRBC1: 其mRNA在非免疫组织（如肺、肝）中检测到，但这可能是由于这些组织中的T细胞浸润所致，需确认蛋白水平表达。更大的问题在于它在多种免疫细胞（B细胞、NK细胞等）上都有表达，缺乏细胞类型特异性，脱靶风险较高。CLL-1: 在多种髓系免疫细胞（树突状细胞、单核细胞、粒细胞等）上广泛表达，可能对固有免疫系统造成“脱靶”杀伤。总结： 这类靶点并非不可用，但必须意识到其潜在毒性，并需要通过严格的临床前和临床研究来验证其治疗窗口。一个优秀的CAR-T靶点不仅仅要看它在肿瘤上是否表达，更关键的是要看它在正常组织中的表达是否足够特异和受限。 通过这种系统性的生物学评估，可以在投入大量资源进行临床开发之前，优先选择那些安全性更高、成功率更大的靶点，同时规避具有高潜在毒性风险的靶点。
4 临床研发格局
[size=16.002px]全球制药企业正积极布局这些新兴靶点。例如，[size=16.002px]Poseida[size=16.002px]（BAFFR）、[size=16.002px]Cellectis[size=16.002px]（CD22）、[size=16.002px]Janssen[size=16.002px]（CD20）、[size=16.002px]Beam Therapeutics[size=16.002px]和[size=16.002px]Wugen[size=16.002px]（CD7）等公司已有产品进入临床I/II期研究阶段[size=16.002px] 尽管CAR-T疗法改变了血液肿瘤的治疗格局，但复发仍是悬而未决的核心问题。CD20、CD22、GPRC5D、CD5和CD7等新靶点，以及双靶点CAR-T策略，为克服现有疗法局限性带来了巨大希望。未来的成功依赖于：1）优化CAR结构以提升安全性和持久性；2）开发更有效的体外模型预测临床毒性；3）通过大规模临床试验验证其长期疗效。这些新兴靶点有望为现有治疗失败的患者提供新的生命希望。
[size=16.002px]文献来源：[size=16.002px] Ershova A, Goldaeva A, et al. Front. Immunol.[size=16.002px] 2025;16:1592377. doi:10.3389/fimmu.2025.1592377
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