男性，55岁，ALK阳性间变大淋巴瘤十一疗后病例分析

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代问诊于2022年6月7日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男性，55岁

2021.5.30无明显诱因出现发热，最高体温39℃，偶有畏寒，无头晕、头痛，无胸闷气促，无恶心呕吐，无腹痛腹泻等不适；5.31就诊，查血常规：CRP 12.01 mg/L，白细胞计数15.43 G/L，血红蛋白132 g/L，血小板计数249 G/L。CT：胸部CT三维重建未见异常。予退热处理。

2021.6.3查血示：CRP 47.23 mg/L，白细胞17.05 G/L，淋巴细胞5.76 G/L，红细胞4.2 T/L，血红蛋白125 g/L，肌酐123.2 μmol/L，肾小球过滤估算值56.5，GGT 123 IU/L。

2021.6.4医院病理诊断：(右侧腹股沟淋巴结)ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤。

2021.6.4南方医科大学珠江医院行PET/CT：全身多发高代谢肿大淋巴结，考虑为淋巴瘤浸润可能性大(最大1.7*2.6cm,SUVmax18.0)；脾脏代谢弥漫性轻度增高(SUVmax4.0)，首先考虑为反应性改变；甲状腺双侧叶多发结节状、斑片状低密度影，考虑为良性病变；右侧上颌窦囊肿；双侧胸膜轻度增厚；双侧肺门及纵隔内(2、4、5、7组)淋巴结炎性增生；前列腺钙化；颈胸腰椎多个椎体骨质增生。诊断为III期B组。

2021.6.7骨髓流式：异常细胞群约占有核细胞的13.49%(69.73%占淋巴细胞)。骨髓活检：未见明确淋巴瘤异型细胞累及。骨穿：骨髓增生减低，粒系增生相对活跃，红系、巨核细胞增生减低，分类不明细胞占1.0%；外周血异型淋巴细胞占9%。

2021.6.10、7.1医院予以第1-2周期CHOPE+克唑替尼方案化疗。

2021.7.10出现反复发热，血培养提示嗜水/豚鼠气单胞菌，感染引发严重败血症，感染性休克，导致右腿截肢。术后住院一个多月治疗：7.12出现血压下降，予升压、补液、根据药敏调整抗感染用药等治疗；7.13患者血气提示高血钾，尿少，予转科重症监护治疗，行右小腿切开减压探查+右大腿截肢+VSD负压引流术，术后予对症支持治疗；7.22行右大腿残端修整术；治疗后各项炎症指标进行性下降，神志恢复清醒，生命体征逐渐平稳，7.24脱离呼吸机，7.25拔除气管导管；7.28转创伤骨科继续治疗；8.4行右大腿清创+VSD负压引流术。

2021.8.22超声：右腋下多发淋巴结肿大(大小约9×8mm、14×6mm、14×9mm)。

2021.8.30心电图：心房颤动(快速型)；ST-T改变。心脏超声：左房、右房轻度扩大；升主动脉轻度增宽；三尖瓣关闭不全(轻至中量反流)，肺动脉压:40.3mmHg(经三尖瓣反流估测)；心包积液(中量)。查血示：CRP 171.67 mg/L，中性粒细胞7.33 G/L，血红蛋白73 g/L，IL-6 219 ng/L，降钙素原0.37 μg/L，白蛋白28.6 g/L，乳酸脱氢酶282.4 IU/L，铁蛋白4186 μg/L。

2021.8.31行CT：对比8.24 CT，右肺炎症、实变较前进展，左肺炎症、实变较前稍缓解；右侧胸腔积液较前增多，左侧胸腔积液较前稍减少，紧邻肺组织不张，心包积液较前明显增多；主动脉硬化；纵隔、双侧腋窝多个肿大淋巴结，部分较前增大(最大直径约20mm)，请结合临床。入院后予以护肝护胃、抗感染、控制心率、营养支持、降酶、利尿、维持水电解质平衡、可达龙等治疗。

2021.9.12行CT：两肺炎症、实变，较前稍减少，双侧胸腔积液较前稍减少，紧邻肺组织不张;心包积液较前稍减少；主动脉硬化；纵隔、双侧腋窝多个肿大淋巴结，较前缩小(12*15mm)。

2021.9.18、10.16予以第3-4周期CHOP方案治疗。

2021.11.10(4疗后)评分2分)；脾代谢较前减低，拟反应性改变；右腿截肢术后改变，残端后外侧包裹性积液；左侧大腿下段皮下积脓；右侧上颌窦囊肿；鼻中隔偏曲；双侧下鼻甲肥厚；甲状腺切除术后改变，双侧甲状腺代谢不活跃结节，拟结节性甲状腺肿；左肺下叶下舌段代谢不活跃结节，拟炎性肉芽肿；左肺上叶下舌段及两肺下叶纤维增殖灶；左侧胸膜稍增厚；升结肠憩室；前列腺钙化灶；双侧肱骨上段及左侧股骨骨髓代谢稍活跃，考虑反应性改变可能；右肩关节炎；脊柱退行性变。(纵隔血池SUvmax1.45,肝脏血池SUVmax2.45)

2021.11.11、12.4、12.26予以第5-7周期CHOP方案治疗，7疗后出现口腔感染，予以伏立康唑、头孢哌酮/他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染治疗。

2022.1.19出现带状疱疹感染，予以抗病毒、丙球等治疗；1.24予第8周期CDOP方案治疗。

2022.2.23(8疗后)医院行PET/CT：原双侧腋窝、左侧骼外血管旁及左侧腹股沟淋巴结，部分较前增大，代谢较前增高(左腹股沟2.2*0.8cm,SUVmax16.55)，考虑进展；原左颈Ⅲ、Ⅳ区、左侧锁骨区、右侧膈肌脚深面淋巴结同前，部分代谢稍活跃(1.4*0.5cm,

SUVmax1.21)；新增右侧腹股沟稍大淋巴结，代谢稍活跃(1.0*0.7cm,SUVmax2.23)，建议随访；右腿截肢术后改变，残端后外侧包裹性积液较前吸收；左侧大腿下段皮下积脓较前吸收；原左肺上叶下舌段及两肺下叶纤维增殖灶较前吸收减少；双侧胸膜稍增厚；余同前。(纵隔血池SUvmax2.22,肝脏血池SUVmax3.48)

2022.2.25骨髓细胞学：骨髓增生活跃，分类不明细胞占0.5%。骨髓流式：异常细胞群占有核细胞的3.34%，考虑为表型异常的成熟T淋巴细胞。骨髓二代测序：

2022.2.26予以二线第1周期维布妥昔单抗+GemOx方案治疗，化疗后出现血小板减少(3.9血小板3)，予以输注血小板治疗后好转。

2022.4.5予以二线第2周期维布妥昔单抗+GemOx方案治疗，化疗后出现骨髓抑制，引起发热，予对症治疗后好转。

2022.5.6予以二线第3周期维布妥昔单抗+GemOx方案治疗，5月23日出现腹水，CT示腹膜后有淋巴结和腹水，主治医生说可能是肿瘤进展，但仍需进一步检查确认，但可知二线方案无效。

2022.5.25行CT：右肺上叶后段、左肺上叶下舌段、两肺下叶散在慢性炎症及纤维灶，较前相仿；纵隔、双侧腋窝多个肿大淋巴结，较前相仿；左侧少量胸腔积液，双侧胸膜稍增厚；主动脉硬化；肝实质密度普遍稍减低，拟轻度脂肪肝与肝损伤鉴别；双肾周渗出改变；腹膜后见数枚稍大及小淋巴结；腹腔多量积液，升结肠节段性肠壁增厚、水肿，请结合临床；前列腺钙化；双侧腹股沟数枚小淋巴结；盆腔积液较前增多。

2022.6.1腹水生化：查见较多淋巴细胞、浆细胞及间皮细胞等，未见明确瘤细胞。

目前病人除了腹水，状态尚可，暂无不适；因钾低尚未出院；5.29抽取800ml腹水、5.30、5.31、6.1各抽取1000mg腹水。5.30腹水常规生化：黄色、微浑，红细胞600，白细胞497，单核个细胞56，多核细胞44，李凡他试验阴性；真菌培养未见孢子及菌丝。

疑问

1、根据患者的病情，出现腹水是否已经意味着疾病进展？是现在完善PET/CT评估检查，还是完成4次二线治疗后再做？是否有必要做病理会诊及二代测序？目前淋巴结无活检样本可取，是否建议重新取病理？

2、一线和二线方案是否得当？感染后用CHOP是不是强度不够导致复发？如考虑疾病进展，目前的治疗方案是否需要更换？请主任出具下一步具体的治疗方案和用药规范，建议几次后再行PET/CT评估？

3、若缓解效果佳，后期的维持治疗有何建议？维持多久较为合适？是否需要衔接自体干细胞移植？建议何时衔接采干以及回输？自体和异体如何选择？患者去年感染导致右腿截肢后，体质较差，移植的风险如何？既往骨髓抑制等情况是否提示对移植不耐受？

4、目前是否可行CART治疗？CD30 CART疗效如何？或还有哪些靶点可尝试？

5. 淋巴结CD30是阳性，但初治骨髓CD30阴性，BV联合后效果不佳是否和这个有关？是否需要重新做病理？但是患者身上现在没有地方可以取活检样本。有没有可能是其他分型，是否需要做什么检查？

5. 我们一线和二线方案安排是否得当？感染后用chop是不是太轻？导致后来复发。

6. 主治说按目前的进展速度，患者生存可能只剩下半年到一年，只能看后续有没有新药能起作用，想咨询下主任此患者大概的预后情况，能用的方案是否有限？

答复

1、患者ALK间变大细胞淋巴瘤，CHOP+克唑地尼，后因严重感染CHOP×4，CDOP×1，PD改BV-Gemox×3，5月23日怀疑疾病进展，多量腹水，结肠节段性肠壁增厚。①鉴于腹水生化无法确诊，建议：腹水离心：流式，TCR重排，病原菌NGS，结肠镜病理活检，以进一步明确有无肿瘤复发。②原有病理会诊，有标本能做NGS检测更好，以指导靶向用药。③如有低蛋白血症等，加以纠正，以排除肿瘤性腹水。

2、ALK+间变大淋巴瘤对克唑替尼效果较好，如真有肿瘤进展，可尝试再用克唑替尼，化疗药适当减量如GDP,ICE等CHOPE，CHOP,EPOCH，均为本病的一线治疗方案，患者治疗过程中，出现严重感染，后局部感染较长时间没控制，建查一下B细胞的免疫功能，如免疫球蛋白，T、B亚群等。

3、如检查明确为疾病进展，建议PET检查包括骨穿。

4、儿童间变淋巴瘤对长春花碱有效，甚至花碱单药，如患者可买到，可以尝试。

5、患者免疫功能较差，自体移植有一定风险，如能CR，可先采干细胞备用，调整免疫功能后再考虑或由主管大夫评估，期间可用克唑替尼，或长春花碱单药维持。

6、如CD4或CD7阳性，化疗及靶向药效果不佳，也可考虑CART.

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