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Current and Future Management of Follicular Lymphoma 滤泡性淋巴瘤的现在与未来
与Dr Loretta Nastoupil的访谈 Deputy Chair, Department of Lymphoma/Myeloma, Division of Cancer Medicine, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX MD安德森癌症中心医学部淋巴瘤/骨髓瘤科副主任
问：首先我想了解一下COVID-19对滤泡性淋巴瘤的管理产生了什么影响，具体说，因为COVID-19的原因，在那些方面发生了变化？
答：最大的影响，是更多的使用观察随访，特别是对一些处于边界状态的患者，比如说刚好符合GELF标准（注：这是法国研究组开发的滤泡性淋巴瘤高肿瘤负荷或者具有治疗指征的一个标准）的患者，如果他们没有症状，我们会把治疗推迟，因为我们观察到，如果使用了CD20单抗，而患者后来感染了新冠肺炎，那么他们的结局比没有使用过CD20单抗的患者要差。另外一个影响，是我们现在倾向于缩短治疗周期，更少的使用维持治疗了，滤泡性淋巴瘤初治缓解率很高，维持治疗的目的是延长缓解时间，但在目前的情况下我们需要权衡获益与风险，在COVID-19的时代，维持治疗的风险增大了，因此我们不得不少用一点CD20单抗。
问：过去很多患者采用利妥昔单抗单药治疗，现在这种做法似乎不太流行了，那么RESORT研究中发现，相对于每周一次一共四次的做法，更长时间的利妥昔单抗治疗好像在推迟低肿瘤负荷患者化疗方面有明显获益，你对此怎么看？
答：在这方面存在很多争议，对于无症状、低肿瘤负荷患者，我喜欢用CD20单抗单药治疗，那么接下去的问题就是用多长时间。对单抗应答良好的患者，如果治疗的时间再长一些，显然他们的缓解程度会更好一些，这也是RESORT研究所显示的结果，两年的治疗可以把肿瘤负荷控制的很低，而化疗的意义在于在很短时间内就把肿瘤负荷降下来。有这样一些患者，他们处于可治可不治的边界状态，如果他们选择治疗，我倾向于给他们做四次利妥昔单抗，因为他们并不需要迅速的降低肿瘤负荷，但我不会让他们做两年的治疗，尽管这样做可能把需要化疗的时间进一步的推迟。
问：接下去谈一谈具体的病例吧，这位59岁的女性，她是你的患者吧？ 答：这是几年前的事。大家都认为滤泡性淋巴瘤是老年性疾病，但时常也会见到一些60岁以下的患者，而且年轻患者倾向于有症状。这位患者腹部有大肿块，在肠系膜区域，做了一个CT引导的粗针穿刺，病理显示滤泡性淋巴瘤3a级，过去我们常就分级产生争议，现在很少了，因为治疗方案的选择几乎不再与分级有关。她有一些特殊的情况，比如说LHD显著升高，因此我们需要排除转化的可能性，对所有的滤泡性淋巴瘤患者我们都做PET CT，不好说SUV值高到多少算是转化，一般来说低于14的话我不考虑是转化的淋巴瘤。就这位患者而言，有症状，3a级，大肿块，LDH高，FLIPI评分高，同时年纪不大，没有基础性疾病，需要迅速降低肿瘤负荷，所以化疗是首选。根据GULLIAM研究，对于60岁以下的患者，奥妥珠单抗联合化疗有一定的优势，所以对于年轻患者我倾向于使用奥妥珠单抗，并采用更为激进的化疗，比如说CHOP。
问：那么后来怎么样了？ 答：（经G-CHOP方案治疗后）她获得了完全缓解，缓解持续了几年，我们很担心她是POD24（两年内复发进展），她不是，但后来还是复发了。
问：复发后是如何治疗的？ 答：对于复发患者，我通常基于AUGMENT研究的结果优先考虑利妥昔单抗+来那度胺，我的经验是，如果你在二线治疗中使用这个方案，结果基本上与AUGMENT研究所得到的是一致的，但如果你在更靠后的治疗中使用这个方案，效果就要差一些了，PFS（无进展生存）会短一些。用这个方案治疗12个周期，得到的中位PFS大约在24-39个月之间。
问：有一项StiL研究比较BR和R-CHOP，结果有点出乎意料，BR的患者结局更好，那么你这位患者，如果当初使用BR而不是G-CHOP，也许现在还未复发？ 答：是的，当我对治疗毒性有所担心的时候，我会选择基于苯达莫司汀的方案，这样做的好处包括，不必担心外周神经毒性（注：长春新碱的毒性），较少担心心血管疾病相关的事件，不脱发，可以正常工作和生活，周边的人甚至不一定知道他/她在做化疗，这些都是优点，缺点是苯达莫司汀对T细胞的影响，比如说刚刚用过苯达莫司汀后就复发了，这时再让患者去做CAR-T我可能会有些担心，所以在选择时一个是看患者年龄，另一个是看下一个治疗准备采用什么方案。对于年轻患者，我可能选择苯达莫司汀以外的方案，除非患者有基础性疾病。
问：很有意思。我们来讨论下一位患者吧，这位72岁的男性患者。 答：这是完全不同的一个病例，年纪较大，有基础性疾病，6年前确诊为低级别滤泡性淋巴瘤，用的是BR方案，正如我刚才说的，对于年纪大一些的患者我倾向于使用这个方案，他获得了完全缓解，缓解持续了6年，现在他出现了复发，多处淋巴结肿大，但没有症状。给他做了活检，还是滤泡性淋巴瘤。
问：接下去怎么办？ 答：在这种情况下，CD20单抗单药也是一个合理的选择，但是基于AUGMENT研究的结果可能会考虑加上来那度胺，特别是今年的ASH上有一项研究显示70岁以上的老年患者用这个方案的效果也很好，不过我通常会根据肌酐清除率降低来那度胺的剂量，老年患者的肌酐清除率经常低于60%。总的来说我的患者对CD20单抗单药或者加上来那度胺的治疗应答都很好。
问：如果我是这位患者的话，我会说：医生，你给我用Mosunetuzumab（注：这是罗氏开发的CD20xCD3双特异性抗体药物，目前正在国内开展临床研究）加来那度胺的方案吧。 答：很好，正好这位患者也符合这个临床试验的入组条件，因为这项研究没有年龄限制，但只接受一线治疗后复发的患者。
问：如果患者的疾病侵袭性不强，你会倾向于不给患者使用双抗药物吗？ 答：不一定。与在CAR-T上的经验相似，如果疾病进展不快，侵袭性不强，T细胞就更有机会控制住疾病，特别是那些之前未经过多线治疗的患者。这位患者之前用过苯达莫司汀，但是很长时间过去了，我不认为对双抗药物的效果会产生不利影响，在EHA上有一项研究显示65岁以上患者治疗的效果与65岁以下患者没有区别，所以我在决定是否使用双抗药物的时候，不会考虑年龄的因素。
问：你提到过POD24，对于这样的患者当初的策略是尽早移植，但后来有了CAR-T，现在又有了双抗，那么目前在治疗策略上有什么改变呢？ 答：在这个问题上还没有共识。POD24的患者，用PET检查会发现大约有40%的患者都发生了转化，因此，如果开展一项临床研究，只收治POD24但又未转化的患者几乎不可能，因为入组时间太长了，有一项这样的研究就遇到了很多困难。但是确实有这样一批患者，在二线治疗后疾病又很快复发了，这样的患者适合于参加CAR-T研究和双抗的研究，因为他们已经是三线治疗了，对于这样的患者，治疗毒性不是首要的考虑因素，更值得关心的是治疗效果。实际上这些临床研究中这类患者很多，我很高兴的看到治疗效果不错。
问：你刚才提到的是SWOG（注：美国西南肿瘤研究组）研究吗？ 答：是一项SWOG协作组研究，专门收治POD24的患者，三组随机，一组是奥妥珠单抗联合化疗，一组是奥妥珠单抗加来那度胺，还有一组是奥妥珠单抗+Umbralisib，Umbralisib是当时被看好的一个PI3K抑制剂，安全性较好，但这个药随后撤回了滤泡性淋巴瘤的适应症，这项临床研究也被迫中断了一段时间，但是后来又恢复了，并未发现Umbralisib的使用带来了无法接受的治疗毒性。他们还企图完成这项研究，但是几年过去了入组还未完成。
问：谈到PI3K抑制剂，Copanlisib是硕果仅存的一个了吧？ 答：在美国，针对滤泡性淋巴瘤，是这样的。
问：不在临床试验的前提下，你是否还使用Copanlisib，如果有，在什么情况下使用？ 答：还在用。一个最好的例子是，有这样一位患者，大约10年前确诊滤泡性淋巴瘤，做了R-CHOP，缓解持续时间不长，后来采用大剂量化疗+自体造血干细胞移植，缓解持续了七八年，但又复发了，做了几个疗程的CD20单抗单药治疗，没有效果，接着用BR方案治疗，缓解持续了18个月，再用利妥昔单抗+来那度胺，没有应答，这位经过多重治疗的患者被送到我们这里来，主要是看有没有合适的临床试验可以参加。那时候我们正在等待ZUMA-5（CAR-T）临床研究的开始，于是我给他用了Copanlisib，疾病稳定持续了两三个月，这段时间正好让他的自体T细胞调整好，以便做CAR-T，后来CAR-T治疗的效果非常好。我觉得我们在为滤泡性淋巴瘤患者选择方案使用次序时应该更加具备战略眼光，如果下一步准备做CAR-T或者双抗治疗的患者需要过渡的时间，或者需要减负，我绝对会考虑用Copanlisib。如果采用另外一种治疗策略，一直用Copanlisib直到疾病进展或副作用无法耐受，我们会做三周治疗然后休息一周，尽可能让患者继续治疗，因为副作用总是不断累积的，让患者坚持用Copanlisib治疗有一定的挑战性。
问：说到复发难治的病例，你也讲到Tazemetostat（EZH2抑制剂），在临床上当你看到治疗效果很好的患者时，他们主要是突变型还是野生型？ 答：一部分患者的治疗效果非常好，而且效果可持续，特别是那些突变型的患者。对于野生型的患者，也许你会说只有30%的患者缓解了，但是如果你去看中位PFS的话，也达到了11个月，这是非常不错的结果，尤其是在三线治疗的前提下。治疗毒性方面简直是太好了，没有发生任何问题。与这药相配的有一个EZH2突变的检查，在大的癌症中心也可以做二代测序，EZH2突变的检查，做不做都可以，任何时候做也都可以，这个突变基本上是稳定的。所以，如果你有一位患者，需要三线治疗，那么可以考虑PI3K抑制剂或EZH2抑制剂，我会优先选择Tazemetostat，根据我的经验这个药耐受性很好。
问：最后一个病例，51岁的女性患者，后线治疗。在慢淋中，我们经常听到这种说法，遇到双重耐药的患者（经BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗后复发的患者），医生会说给他用Pirtobrutinib（注：第三代BTK抑制剂，非共价结合，可以克服一、二代BTK抑制剂耐药）吧。那么，在滤泡的治疗中，我感觉Mosunetuzumab将来会至少成为三线治疗的首选，对吗？ 答：是的，这位患者参加了Mosunetuzumab的临床试验，是一个很好的范例。
问：在慢淋中如果一位患者用了伊布替尼，然后又用了维奈克拉，再次治疗就会考虑Pirtobrutinib，所以，我一看到你这张幻灯第一个想法就是这应该是滤泡三线治疗的首选，只不过这是一个临床试验。 答：对的。这是我首次见到一个药先在欧洲获批（注：Mosunetuzumab已于2022年4月被EMA批准用于经过两线治疗后复发的滤泡性淋巴瘤），而在美国仍然在做临床试验，除了让她参加临床试验外我没有办法给她搞到这个药。
问：效果看上去很好。欧洲那边在某些方面走的更快，比如说一些胃肠道肿瘤的治疗药物，以及PD-1单抗等。我记得伊布替尼被批准之前，就有医生说我想用伊布替尼，可惜还未批准。现在我看到Mosunetuzumab也有这种感觉。瀑布图看上去很不错。 答：是的。有一点小插曲，她在治疗中出现了CRS（细胞因子风暴），持续了4天，不过只是1级的。在这个药的使用上我们还需要学习和了解，如果一个患者出现2级的CRS怎么办？通常我们采用门诊治疗，那么，是不是在患者出院前先给一点激素来控制可能发生的CRS？如果患者出现症状，能不能及时的回到医院进行处理？这与CAR-T不一样，CAR-T的患者基本上都住院治疗，我们知道会发生什么情况，也准备好如何处理这些情况。所幸的是大部分患者只是有点发烧，没有高血压，没有缺氧，只是需要点退烧药，一般几天后就能缓解。
问：好的。我记得阿扎胞苷和维奈克拉用于治疗AML的时候，很多医生都有疑虑，担心副作用，而现在他们给患者开这两个药就好像喝水一样轻松。你提到CRS，这位患者到底发生了什么，是按照剂量爬坡的方式治疗的吗？ 答：这位患者在第一剂（第一天）和第二剂（第8天）的时候任何问题都没有，但第三剂（第15天）是全剂量，24小时内就开始发烧，于是回到医院治疗，发烧持续了4天。因为她是多重治疗的患者，这样的患者中，出现III、IV级的中性粒缺的比例大约是24%，所以，要进行病原体的培养，看是否是感染引起的，通常第一剂的时候都没有问题，但是如果后面出现中性粒缺，可以用广谱抗生素预防感染。这位患者没有感染，病原体筛查都是阴性，发烧都是1级，没有升高，发烧结束后我们就让她就出院了。后面的疗程中没有再出现同样问题。
问：她经过多重治疗，包括自体造血干细胞移植，她的中性粒情况怎么样？ 答：她确实有中性粒减少，不过用粒细胞集落刺激因子治疗很有效，双抗治疗后发生中性粒缺的现象不像CAR-T那么厉害，通常用生长因子治疗就行了，不需要调整剂量或推迟治疗。
问：我想再请你谈谈未来会怎么样，特别是正在进行和即将开展的临床试验。另外，我看了你发表的一篇文章，试图将患者进行更精准的风险分层，预测他们对治疗的反应，还有就是如何治疗转化的患者？ 答：我们仍然认为，肿瘤微环境对于滤泡性淋巴瘤来说是一个关键问题。化疗通常有效，而且效果很好，但是患者还是会复发，而患者不喜欢化疗的副作用。我们现在在做一项GO42909临床研究，比较Mosunetuzumb+来那度胺和利妥昔单抗+来那度胺，入组非常顺利，对于这项研究我们超级兴奋。
问：你们为什么不采用三药治疗，像治疗多发性骨髓瘤那样？ 答：这是因为Mosunetuzumab的Fc段是静默的，因此与利妥昔单抗没有协同作用，而另外一个皮下注射的CD20xCD3双抗Epcoritamab则有Fc段，因此在I期研究中加入了利妥昔单抗和来那度胺，EHA报告的结果看起来还可以。我在临床实践中一般能用两个药就用两个药，效果已经很好，再增加一个药带来的获益可能也有限。
问：对于我这种不是在最近十年内从医学院毕业的人来说，你能解释一下为什么Fc段静默就不能加利妥昔单抗吗？ 答：利妥昔单抗要借助NK细胞发挥作用。而Mosunetuzumab一端与B细胞上的的CD20结合，另一端与T细胞上的CD3结合，从而活化T细胞，而与NK细胞没有关系，因此，Mosunetuzumab和Glofitamab（注：罗氏开发的另一个CD20xCD3双抗药物）都可以单药使用。但Epcoritamab的Fc段是活跃的，可以借助NK细胞发挥作用，所以适合与利妥昔单抗这样的CD20单抗联合。
问：你觉得在二线治疗中，Mosunetuzumab单药与R squared（利妥昔单抗+来那度胺）相比会如何？ 答：这是一个很好的问题，我也很好奇。但是没法对不同的临床研究进行直接的比较，在AUGMENT研究中，PFS是39个月，但是很多患者不是多重治疗的患者，有些之前只做过利妥昔单抗单药治疗，很多是低肿瘤负荷，因为对照组是利妥昔单抗单药。而在Mosunetuzumab的临床研究中，很多是POD24的患者，很多是双重耐药，还有很多是上一线治疗无效的。因此，不好说哪个更好。但是，在预临床研究中，发现Mosunetuzumab与来那度胺有一定的协同作用，Mosunetuzumab需要激活T细胞，而来那度胺也可以让T细胞更活跃，因此，在采用Mosunetuzumab治疗时，来那度胺可能也有一席之地。另外，我们还需要比来那度胺更强的药来辅佐Mosunetuzumb，目前我们正在做临床研究，将一个新的CELMoD口服药（代号CC99282）与Mosunetuzumab或Glofitamab联合，这个药在激活T细胞和NK细胞方面比来那度胺强很多，而且还有一定的细胞毒作用，你甚至还能观察到细胞凋亡。根据在ASH和EHA上报告的预临床研究结果，CC99282单药治疗三线及以后的大B细胞淋巴瘤，有效率达到40%，非常可观。我们正在做Mosunetuzumab或Glofitamab联合CC-99282或CC-220（另外一个CELMoD口服药）的临床研究，如果成功，我希望将来对于滤泡性淋巴瘤的初治患者，就用这两个双抗其中之一加上CELMoD口服药治疗，只做一个疗程，完全不需要化疗，也不需要像RELEVANCE研究那样做三十个疗程的治疗，只需要短期的、有期限的治疗，就能给患者带来10年以上的缓解期（注：这个前景很让人激动啊）。
问：这两个CELMoD口服药是与多发性骨髓瘤上的一样吗？ 答：CC-220就是骨髓瘤上用的，CC-99282是专门针对淋巴瘤的。
问：对于滤泡性淋巴瘤，你看到生存曲线的平台了吗？现在有点在想治愈的可能性。 答：我们都知道可能治愈了一些患者。但是如果你去看曲线的话，试图找出哪些是被治愈的患者，那几乎是不可能的。我不能下这样的结论，我确实没有看到曲线上有平台，总有患者出现远期复发。与大B 相比，滤泡的曲线要平缓得多，大B你在前90天就会失去很多患者，然后你会逐渐开始看到平台，滤泡的曲线很高，缓慢的下降，但是有很多其它的因素在里面，时间久了各种疾病包括心血管疾病都会出现，我可以负责任的说有一部分患者永远都不需要下一次治疗了，但是预先找出这些人，几乎不可能。因此，用生物标记物来跟踪滤泡性淋巴瘤，是圣杯一样的目标，目前我们在这方面几乎还没有什么进展。
问：问一个可能是比较低级的问题，Mosunetuzumab和Glofitamab有什么区别，生物学和临床上各自有什么区别。 答：Glofitamab有两个与CD20结合的域，因此不管是CD20高表达还是低表达可能都有效，因此比Mosunetuzumab效果更强一点，可能CRS也更多一点。
问：那么在临床应用上有没有什么分工，比如说大B细胞淋巴瘤？ 答：按照惯例，在大B细胞淋巴瘤中我们愿意承受更大的副作用，目的是获得更好的治疗效果，而对于低级别淋巴瘤，如果治疗效果没有显著差异的话我们倾向使用副作用小的药物。
问：还有一个问题想问你，在淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤中，任何类型的ctDNA（循环肿瘤DNA）的检测有用吗？ 答：我想说有用，但是目前的答案是NO。在滤泡性淋巴瘤中，循环肿瘤DNA的水平很低，对检测手段的敏感性要求极高，在大B中水平要高一些，但是目前我不喜欢在滤泡或大B中做MRD跟踪，也许对于那些可能发生转化的患者有用，根据MRD的水平辅助判断是否发生了转化，另外，在CC99282的临床试验中我们也尝试着跟踪了MRD，发现一些患者一开始就有应答，也许将来我们可以用ctDNA来辅助判断治疗效果，以及确定哪些患者需要进一步的治疗，只是目前我们还没有到那一步。
问：还想问一下一线治疗用R Squared方案的周期，一年还是半年？ 答：我们一贯倡导短疗程数的治疗，在MD Andersen我们做了一项II期临床研究，比较六个疗程与十二个疗程的治疗，没有发现有多大区别，十二个疗程的缓解率略高一点，有几例患者从PR转为CR，但是如果你去看PFS的话，没有多少区别，我认为有些患者只做六个周期也行。三十个周期实在是太长了，尤其是十八个周期是双药治疗。我如果用这个方案治疗初治患者，一般只做十二个周期。我们现在在做一项临床试验，将CC99282与奥妥珠单抗联合，只做六个疗程，我本来希望与双抗联合，但是我们还是一步一步来吧，短周期治疗可以降低血细胞减少的副作用，比如说用来那度胺三、四个周期后就会出现中性粒缺，如果缩短了周期这样的副作用也就减少了。
问：在慢淋上也有这样的讨论，目前很多人在谈固定期限治疗，对于滤泡来说，三十周期的治疗实在是太长了。在转化的淋巴瘤方面，目前有什么进展？ 答：在这个问题上，很重要的是尽量保留蒽环类药物的使用，一旦发生转化，如果你之前没有用过蒽环类药物，那么治疗效果通常很好，但是如果之前已经使用过，那么效果就不太好了。不过现在我们有CAR-T了，据我们的观察，转化淋巴瘤做CAR-T的效果甚至比原发大B还要好一点。所以，如果我的患者发生转化，之前没有用过蒽环类药物，那么我会给他用蒽环类药物的方案，如果已经用过，可能会考虑CAR－T。
问：这个我是头一次听说，你说滤泡转化的淋巴瘤，做CAR－T的效果比大B还好？ 答：是的，如果你去看那些临床研究的亚组分析，会发现转化的滤泡倾向于比原发大B的治疗效果更好。
问：那转化的慢淋呢？ 答：通常很差，但因为病例数很少，缺乏相关研究。
问：很差是指CAR－T？ 答：是对所有的治疗应答都很差，包括CAR－T。
问：那么双抗在转化淋巴瘤的治疗中地位如何？ 答：我想双抗是有用的，不过问题在于是在CAR－T前用，还是在CAR－T后用。我可能会首先考虑CAR－T，除非这位患者不断进展，我需要双抗来争取一些时间，毕竟双抗是现成的药物。
问：还有什么是我们没有谈到的，还有哪些是常见的错误或误会，在哪些情况下你会与一般的医院采用不同的处理方法？ 答：有两个容易产生误会的地方，第一，绝大部分滤泡患者的预后都很好，很多甚至可以有与常人相同的寿命，但是，滤泡性淋巴瘤患者最主要的死因，不管有没有发生转化，仍然会是滤泡性淋巴瘤（注：前面刚激动一下，马上又被浇了一头冷水）。这意味着我们还需要做的更好，找到更好的方案，降低治疗的毒性，但是那种认为不会死于滤泡性淋巴瘤的说法是错误的。第二，不能重复的使用苯达莫司汀，苯达莫司汀很容易耐受，治疗效果又好，除了血细胞减少之外几乎没有太大的反应，因此很容易让人在复发的时候再次想起苯达莫司汀，但是再次使用的时候效果就很一般了。
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