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[基础知识] 美国专家谈滤泡性淋巴瘤一线治疗方案的选择

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发表于 2022-8-30 10:35:08 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
关于滤泡性淋巴瘤一线治疗方案的选择颇有争议,这里是两位美国专家对这个问题的看法,原文在2021年2月16日发表于ASCO Daily News(Establishinga First-Line Treatment Regimen for Follicular Lymphoma (ascopubs.org))。

这两位专家分别是:

Dr. Stephen M. Ansell,肿瘤学家,梅奥诊所淋巴瘤研究组(Mayo Clinic Lymphoma Group)主席。

ansell_stephen.jpg

Dr. Arushi Khurana,梅奥诊所血液学高级研究员。
khurana_arushi.jpg

问题:对于非霍奇金滤泡性淋巴瘤有症状的患者,您是否考虑将苯达莫司汀和利妥昔单抗或苯达莫司汀和奥妥珠单抗作为一线治疗?

答:我们认为苯达莫司汀和利妥昔单抗(BR)是我们首选的一线治疗方案,用于治疗有症状的滤泡性淋巴瘤患者。为了支持我们的偏好,我们将首先讨论GALLIUM三期试验(NCT01332968)的结果,比较这些方案,然后给出我们考虑一种方案而不是另一种方案的理由(表)。

表:在滤泡性淋巴瘤一线治疗中比较BG和BR的结果

dn21_cc_ansell_sjs-table1.jpg

共有1202名先前未经治疗的滤泡性淋巴瘤(FL)患者,1-3a级,晚期疾病(III/IV期或II期,肿瘤直径≥ 7cm)以1:1的比例随机分配给奥妥珠单抗(GA101;[G])或利妥昔单抗(R)联合标准诱导化疗。试验中的主要化疗药物为苯达莫司汀(B,57%);环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP,33%);或环磷酰胺、长春新碱和强的松(CVP,10%)。诱导结束时完全或部分应答的患者接受2年的维持治疗,使用各自的抗CD20单克隆抗体,每2个月一次。主要终点是研究者评估的无进展生存率(PFS)。

在34.5个月的中位随访中,一项计划中的中期分析显示,基于G的免疫化疗(IC)的估计3年PFS率提高了80.0%,而基于R的IC的估计为73.3%(进展、复发或死亡的HR为0.66,95%CI[0.51,0.85];p=0.001)。然而,两组之间的总缓解率、完全缓解率或总生存率(OS)没有差异。与基于R的IC组(67.8%)相比,基于G的IC组更频繁地观察到3-5级不良事件(AE)(74.6%)。基于这些结果,2017年,美国食品和药物管理局批准G与化疗联合用于诱导和维持治疗至少取得了部分缓解的FL患者。

2018年进一步更新了这些数据,对化疗对疗效和安全性的影响进行了事后分析。值得注意的是,在GULLIAM研究中,在同一研究地点的所有患者均使用了相同的化疗骨干进行治疗,仅对抗CD20单克隆抗体进行了随机分配。尽管根据所用的单克隆抗体的类型来说各组是平衡的,但对于化疗骨干而言,情况并非如此。B是试验中最常见的化疗药物(57%),但更常用于老年患者(≥ 70岁)和查尔森共病指数得分较高的患者。相反,CHOP组有更高比例的大肿块和高危疾病患者。在41.1个月的中位随访中,在所有三个化疗骨干中均观察到基于G的IC的PFS改善,研究者评估的B组PFS的HRs为0.63(95%CI[0.46,0.88]),CHOP为0.72(0.48,1.10),CVP为0.79(0.42,1.47)。时间稍长的随访中,根据PET和CT扫描,两组化疗诱导结束时的应答率仍无差异。
安全性分析值得特别提及,因为化疗骨干之间存在显著差异。总体而言,接受CHOP治疗的患者发生3-5级不良事件的频率高于接受B或CVP治疗的患者,主要原因是细胞减少率较高。然而,在接受B类药物治疗的患者中,3-5级感染更为常见,尤其是在维持期和随访期。此外,与接受CHOP或CVP的患者相比,接受B治疗的患者发生致命不良事件的比例更高。大多数患者的死亡也出现在治疗的维持阶段,年龄>80岁的患者,或体能情况不佳和有合并症的患者中。在对年龄>70岁的患者进行的亚组分析中,与接受CHOP治疗的患者(2%)相比,接受B治疗的患者的死亡事件显著更高(13%),但70岁以下的患者没有出现这种差异。死亡原因主要归因于感染和第二恶性肿瘤。2020年GULLIAM研究的最新更新,中位随访时间为76.5个月,继续显示5年PFS率的获益(HR 0.76,95%CI[0.62,0.92];p=0.0043),但5年OS率仍无差异。

由于许多原因,GULLIAM研究提出了几个问题,但却没有提供令人信服的理由来证明基于G的IC优于基于R的IC。首先,基于STiL和BRIGHT试验的数据,将BR与R-CHOP和R-CVP在惰性淋巴瘤中进行比较,即使没有维持治疗,BR在FL中的作用也得到了很好的证实。STiL研究的9年更新显示,与R-CHOP相比,BR组估计10年生存率为71%,继发性肿瘤无显著差异。同样,BRIGHT试验显示,与R-CHOP/CVP组的55.8%相比,BR组的5年PFS率提高了65.5%,而OS无明显改善。其次,GULLIAM研究中的患者在B后接受了2年的抗CD20抗体的维持治疗,根据初步试验中患者的10年随访,该抗体尚未显示出具有OS益处。尽管PRIMA研究缺乏BR 的对照组,但最近对BRIGHT试验的特别分析显示,BR后R-维持仅有PFS获益,而无OS获益。本研究中PFS的改善也被认为是令人困惑的,因为进行维持的决定由研究者自行决定,并且更常见于B症状患者和通过BR诱导获得部分反应的患者。类似的,对640例FL患者的多机构回顾性分析证实,仅对通过BR诱导获得部分反应的患者,R维持有PFS获益。随着新冠肺炎的出现,维持治疗的益处更具争议,因为它会增加严重感染的风险。此外,GULLIAM研究中的大多数致命不良事件发生在维持阶段。综上所述,BG未在无维持的情况下进行研究(与BR相反),在GULLIAM研究中诱导结束时,BR和BG之间的总体应答率和完全应答率没有差异,以及在基于B的诱导治疗后,维持治疗缺乏OS益处,这使得使用BG优于BR的益处值得怀疑。

偏好BR的其它原因还包括,基于G的IC治疗的患者中非致命性AE的发生率较高,尤其是的输注相关事件和血细胞减少;BR后继发性血液恶性肿瘤较少,这种情况都在G组;GULLIAM研究显示两组在健康相关生活质量的改善方面没有差异;R皮下给药选项的可用性;以及与R(包括生物相似物)相比,G的成本增加。不过,在GULLIAM研究中,以G为基础的治疗使2年后PFS事件的风险降低了34%,对于接受IC治疗的FL患者而言,这是一个预后特别差的群体,如果这些结果转化为随访时间更长的OS获益,这将为该治疗提供有力的证据。根据迄今为止的可用证据,我们目前认为BR是我们先前未治疗的症状性FL的首选方案。



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 楼主| 发表于 2022-8-30 11:02:27 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
病理会诊:专家看切片
在理想世界中,患者去医院,医生给出治疗方案,患者闭着眼睛去交钱就行了,不需要了解自己都有哪些选择。然而,我们并没有生活在理想世界中,即使在国内顶尖的医院,也会因为管理上、经济上或者其它的一些因素,患者不能够用上最适合于自己的方案。所以,一方面自己要有所了解,不要白纸一张,另一方面多听几个专家的意见不会有任何坏处,惰性淋巴瘤都不需要非常着急的开始治疗的。
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 楼主| 发表于 2022-8-30 10:45:41 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
总结一下这两位专家的观点:
1)滤泡性淋巴瘤的初治方案的选择,主要考虑三个方面的因素:即安全性,有效性和成本效益;
2)免疫化疗是有症状的滤泡性淋巴瘤的首选,非化疗方案不在这里讨论;
3)化疗骨架的选择,目前无非是B,CVP和CHOP三个,B相对于CVP/CHOP有显著的PFS改善,但是没有OS上的获益,化疗期间CHOP的不良反应率较高,化疗后以及维持期间B的不良反应率较高,总的来说,B比较适合于老年患者,但又不太适合于年纪大于70岁的患者;
4)GULLIAM研究证实G相对于R有PFS上的获益,但是,在缓解率和总生存率上未发现有区别,而且G在PFS上的获益主要是在维持阶段获得的,考虑到G的不良反应率比R更高,而且成本远超R(无论化疗骨架是什么,G维持都有意义,而R维持对于BR后完全缓解的患者几乎无意义),所以作者倾向于选择BR方案而不是BG方案;
5)如果更长的随访时间后发现G比R有总生存获益,那么作者可能会改变目前的看法,但目前可能只对高危或复发患者考虑G。
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发表于 2022-8-30 20:21:47 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国湖北黄冈
岁月铸爱 发表于 2022-08-30 11:42
想看明白,可是还是看不太明白,好几个字母不知道代表啥意思,咋办啊

B一苯达莫司汀
G一佳罗华
R一美罗华
希望对你有帮助
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发表于 2022-9-14 09:25:08 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国海南海口
雨老师,我最近发现同样是儿童型滤泡淋巴瘤做基因重排 有IGHabc IGKabc IGL 重排都不一样。 这个有什么意义呢?是不是重排越多预后越不好
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 楼主| 发表于 2022-9-11 13:54:34 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
绿色大海 发表于 2022-09-11 11:57
雨丝老师好,患者57岁男,2012年颈部切片滤泡1-2级四期,Rchop方案化疗6次。2016年petct显示肠系根部复发,美罗华维持6次。今年8月腹股沟切片滤泡2级四期,BR方案刚化疗了一次,医生讲6次化疗后要进行佳罗华维持治疗二年。请教下老师6次化疗后是用美罗华还是佳罗华维持?需要每2个月一次二年维持吗?


采用G维持没问题。
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发表于 2022-9-4 22:06:23 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国辽宁
麻烦大神多问一句,跳绳暴汗,是否有害影响身体?
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 楼主| 发表于 2022-8-31 10:26:13 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
永远健康快乐666 发表于 2022-8-31 10:16
您好!我爱人今年53岁,3月份确诊中枢神经大B淋巴瘤,已经做了五疗,目前情况很好,昨天做了PETCT,结果没 ...

没有更好的巩固手段,原发中枢神经系统淋巴瘤患者缓解后只要年龄和身体条件允许,强烈推荐用自体造血干细胞移植进行巩固,而且要用噻替哌为基础的预处理方案(常规方案是BEAM),实在不行可以用全脑放疗进行巩固,但这种做法效果一般,而且对远期认知能力有很大影响。
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 楼主| 发表于 2022-8-30 12:10:34 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
Crcrcrcr 发表于 2022-08-30 10:53
这么说BR比GB还更好

这是这两位专家根据现有证据做出的判断,不代表业界共识,也不代表将来不会改变,不过也可以说具有一定的代表性,根据美国一项真实世界的回顾性研究,在2011年到2020年间美国280个癌症中心共2400位滤泡性淋巴瘤患者中,一二三线治疗都算上的情况下,超过一半的人用过BR,1/5的人用过R-CHOP,只有3.2%的人用过BG,当然这与G批准的较晚有关,将来这个比例肯定会增加,但超过BR比较难。
B8727568-AE25-4147-B51F-3F21B35C47C3.jpeg
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发表于 2022-8-30 10:53:11 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
这么说BR比GB还更好
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发表于 2022-8-30 11:08:55 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
人世间大部分关係生命的选择,归根结底,都是因为自己已无法作出选择,所以才被迫让別人在医术、道德伦理和價值中平衡。
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发表于 2022-8-30 11:42:30 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国辽宁
想看明白,可是还是看不太明白,好几个字母不知道代表啥意思,咋办啊
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发表于 2022-8-30 11:42:49 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国吉林长春
感谢大神分享
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发表于 2022-8-30 11:43:38 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
岁月铸爱 发表于 2022-08-30 11:42
想看明白,可是还是看不太明白,好几个字母不知道代表啥意思,咋办啊

我一般只看大神的总结
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发表于 2022-8-30 11:44:27 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
滤泡初治后維持 发表于 2022-08-30 11:08
人世间大部分关係生命的选择,归根结底,都是因为自己已无法作出选择,所以才被迫让別人在医术、道德伦理和價值中平衡。

苦苦
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发表于 2022-8-30 11:53:06 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国广东珠海
在之家看过雨丝大神发的“苯达莫司汀和BR方案”那好像是16年左右的文章,这篇某种程度上算那篇的更新延续。另请教:对于BR+伊布替尼在套淋上的临床,雨丝老师有何解读?
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 楼主| 发表于 2022-8-30 12:11:05 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
Carmen71 发表于 2022-08-30 11:53
在之家看过雨丝大神发的“苯达莫司汀和BR方案”那好像是16年左右的文章,这篇某种程度上算那篇的更新延续。另请教:对于BR+伊布替尼在套淋上的临床,雨丝老师有何解读?

只适合于不能移植的老年患者。
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发表于 2022-8-30 13:03:04 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
之前就跟好多初治滤泡病友聊过,br差不多就是初治滤泡天花板方案,它如果搞不定,那换GB也一样搞不定
生命不息,运动不止…
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发表于 2022-8-30 13:24:14 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国福建泉州
感谢大师分享!
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发表于 2022-8-30 13:34:59 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
好吧,我就用这个了
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发表于 2022-8-30 14:11:23 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国上海
感谢大神分享。
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发表于 2022-8-30 14:38:07 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国四川自贡
还是大佬的文章看着收获最多
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发表于 2022-8-30 14:48:08 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江杭州
宁慧 发表于 2022-08-30 13:34
好吧,我就用这个了

你还在观察吗
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我在用GB方案,2疗刚结束
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