《淋巴瘤的中西医结合治疗》读书笔记10

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二、淋巴细胞凋亡的调控异常

        生理情况下，细胞凋亡是淋巴细胞死亡的主要方式。能够诱发细胞凋亡的因素很多，如射线、药物等。淋巴细胞凋亡途径主要有线粒体途径（内源性途径）、死亡受体途径（外源性途径)、内质网应激途径和粒酶介导的凋亡途径。凋亡是一个受多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如BCL2家族、Caspase家族抑癌基因P53等。凋亡过程的紊乱与淋巴瘤的发生有直接或间接的关系。以BCL2家族为例：BCL2家族成员众多，包括MCL1、BCL-XL、BAX、BAK、BAD、BIM等，它们分别有抗凋亡（如BCL2、MCL1)或促凋亡（如BAX、BAK、BIM)的作用。多数成员间有两个同源结构域，介导成员之间的二聚体化。这种二聚体化是成员之间功能实现或功能调节的重要形式。基因工程小鼠实验显示，BCL2是成熟T细胞、B细胞存活所必需的，如果BCL2缺失则导致淋巴细胞减少。BCL2通过与BAX、BAK等促凋亡蛋白的相互作用，阻止这些蛋白在线粒体膜上打孔，从而抑制细胞凋亡。在大约85%滤泡淋巴瘤中，存在t(14;18)(q32;q21)染色体易位，即18号染色体上BCL2基因与
被14号染色体上IgH基因发生融合，在IgH基因的增强子的调控下，BCL2表达增加，导致细胞抗凋亡能力增加。而在20%的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤中，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤，BCL2则由于基因扩增而表达升高。针对BCL2的作用机制，科研人员已经开发出BCL2的抑制剂维奈克拉(venetoclax,Ven),用于阻断BCL2与BAX、BIM的相互作用，从而促进细胞的凋亡。另外一个典型的例子是P53的改变。P53是一个转录因子，在射线和DNA损伤诱导的细胞凋亡过程中发生活化，诱导NOXA、BID、BAX和PUMA等凋亡蛋白的表达，这些蛋白再进一步诱导细胞凋亡。P53又称为“分子警察”。在肿瘤细胞中，由于P53基因缺失、突变造成导致P53失活而促进肿瘤细胞存活。细胞内P53的蛋白水平受E3泛素连接酶MDM2的调控。MDM2可以使P53发生泛素化降解。临床前研究显示，阻断MDM2和P53的相互作用的小分子药物Nutlin-3显示出对造血恶性肿瘤的良好治疗作用。

读书笔记：
1，名词解释：
a，caspase
        caspase家族
全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶。caspase是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶。
Caspases是近年来发现的一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶，它们的一个重要共同点是活性位点都含有半胱氨酸，能够特异性的切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键，使得caspase能够高度选择性地切割某些蛋白质。
这种切割只发生在少数（通常只有1个）位点上，主要是在结构域间的位点上，切割的结果或是活化某种蛋白，或使某种蛋白失活，但从不完全降解一种蛋白质。

b，p53
        p53基因是一种人体的抑癌基因，分为野生型和突变型两种类型。而野生型p53基因一般可以使肿瘤细胞发生凋亡，防止发生癌变，而突变型p53基因则会促进细胞发生癌变。p53基因在临床中应用比较广泛，一般在恶性肿瘤中会用于免疫组织化学的染色，根据其阳性的表达情况而进行诊断与鉴别诊断。p53基因与肿瘤密切相关，例如膀胱癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌等，一般会有p53基因突变的表达。因此在临床中可以用于基因检测以及靶向药物治疗等，应用前景比较广泛。

2，生理情况下，细胞凋亡是淋巴细胞死亡的主要方式。能够诱发细胞凋亡的因素很多，如射线、药物等。凋亡是一个受多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如BCL2家族、Caspase家族抑癌基因P53等。凋亡过程的紊乱与淋巴瘤的发生有直接或间接的关系。

3，BCL2是成熟T细胞、B细胞存活所必需的，如果BCL2缺失则导致淋巴细胞减少。
        在大约85%滤泡淋巴瘤中，存在t(14;18)(q32;q21)染色体易位，即18号染色体上BCL2基因与
被14号染色体上IgH基因发生融合，在IgH基因的增强子的调控下，BCL2表达增加，导致细胞抗凋亡能力增加。
        而在20%的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤中，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤，BCL2则由于基因扩增而表达升高。针对BCL2的作用机制，科研人员已经开发出BCL2的抑制剂维奈克拉(venetoclax,Ven),用于阻断BCL2与BAX、BIM的相互作用，从而促进细胞的凋亡。

4，另外一个典型的例子是P53的改变。P53是一个转录因子，在射线和DNA损伤诱导的细胞凋亡过程中发生活化，诱导NOXA、BID、BAX和PUMA等凋亡蛋白的表达，这些蛋白再进一步诱导细胞凋亡。P53又称为“分子警察”。在肿瘤细胞中，由于P53基因缺失、突变造成导致P53失活而促进肿瘤细胞存活。细胞内P53的蛋白水平受E3泛素连接酶MDM2的调控。MDM2可以使P53发生泛素化降解。临床前研究显示，阻断MDM2和P53的相互作用的小分子药物Nutlin-3显示出对造血恶性肿瘤的良好治疗作用。

一如初见

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滤泡初治后維持

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