《淋巴瘤的中西医结合治疗》读书笔记9

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一、淋巴细胞增殖的调控异常

        真核生物细胞周期的有序驱动依赖于以周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase.
CDK)为核心的网络调控系统，其中细胞周期蛋白(cyclin)为正性调节因子，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKI)为负性调节因子，两者共同调节CDK的活性，准确协调地调控细胞周期的演进。生理情况下，在外界刺激信号下，正常淋巴细胞会产生有限可控的增殖反应。但淋巴瘤细胞往往由于一些细胞周期调控相关基因的改变和（或）某些增殖信号通路的持续活化而表现出来无限的增殖能力。例如，①直接参与细胞周期调控的CDK、Cyclin、CDK抑制子的改变，如Cyclin D1的扩增。Cyclin D1是细胞从G1期向S期过渡中的关键蛋白之一。Cyclin D1通过和CDK4/6的结合而行使功能。
Cyclin D1-CDK4/6复合物使RB蛋白磷酸化，从而解除了RB蛋白对转录因子E2启动子结合因子(E2F)的扣押作用，E2F会促进DNA合成和细胞分裂关键基因的表达。在几乎所有的套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)中，可以见到由于t(11;14)染色体易位导致的Cyclin D1的高表达，从而促进细胞的增殖。另外，细胞周期抑制蛋白P16,往往又由于其基因的缺失或甲基化而表达减少，从而导致细胞的增殖不受控制。这些基因表达的异常，也常常被用于鉴定细胞增殖程度，以及作为淋巴瘤的鉴别诊断指标。②除了直接调控细胞周期基因的异常改变外，一些增殖相关的信号通路和基因在淋巴瘤细胞中往往是活化的。例如，C-MYC是一个非常重要的转录因子，可以调节细胞内15%左右的基因。C-MYC与细胞的增殖密切相关，可在多个层次上调控细胞周期的运行：①作为转录因子，上调细胞周期调控因子如CDK4、
Cyclin E、E2F1等的水平，从而促进细胞的生长和增殖；②诱导CDK激活激酶和Cdc25磷酸酶，从而高度活化Cyclin-CDK复合体，促进细胞从G期进入S期；③阻断细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子P21的转录，诱导Sk2调控P27的泛素化降解。通过这些方式，C-MYC过表达的细胞能摆脱细胞周期检验点的限制，因此导致细胞恶化，进入失控性增殖的状态。在所有的伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma,BL)中，都存在累及MYC的8号染色体长臂易位，易位的对象有三个：14号染色体上编码免疫球蛋白重链的区域；2号染色体上编码K轻链的基因座位；22号染色体上编码入轻链的基因座位。这些易位导致MYC的表达增加。在部分弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)中，也存在MYC的过表达。尤其是，当同时存在MYC与BCL2的高表达时（称为双打击淋巴瘤），患者的预后较差。目前，针对C-MYC的措施主要有以下几种：①下调C一MYC的表达。最近有研究显示，一种BET-bromodomain抑制剂JQ1可以通过抑制溴结构域蛋白4(BRD4)与乙酰化组蛋白的相互作用，抑制C-MYC的转录。②通过蛋白酶体途径诱导C-MYC降解。C-MYC蛋白的半衰期较短，其降解受泛素化和去泛素化的调控。目前，已知的调节C-MYC降解的E3泛素连接酶有FBW7。FBW7在多种肿瘤中都是失活突变的。去泛素化蛋白酶USP28、USP37、USP36介导了C-MYC的去泛素化过程，可以使C-MYC稳定。从抑制这些去泛素化蛋白酶入手，降解C-MYC也是一条抑制C-MYC的途径。（3）C-MYC发挥转录活性需要和Max形成异源二聚体，抑制两者的相互作用也可以抑制C-MYC的转录活性。④此外，基于C-MYC需同时和其他基因一起发挥作用，如同时抑制其协同转化因子的活性，有可能更好地发挥抗肿瘤作用。

笔记：
1，名词解释：
a，转录因子
        转录因子(transcription factor)是一群能与基因5`端上游特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。
b，泛素化
        泛素分子在一系列特殊的酶作用下，将细胞内的蛋白质分类，从中选出靶蛋白分子，并对靶蛋白进行特异性修饰的过程。

c，DNA
        DNA是人类以及几乎所有生命体的遗传物质。本质上，DNA是由腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）四种脱氧核糖核酸按照A与T配对，G与C配对的原则组合成的麻花一样的双链。我们人类的DNA总共有约30亿对核苷酸，构成了我们的基因组。
d，基因
        简单来说，基因是DNA里面真正能够发挥遗传效应的DNA片段。人类DNA有30亿碱基对，但其中仅有约2%的DNA能够编码RNA或者蛋白质，通常我们把这些能够编码RNA或者蛋白质的DNA片段叫做基因。据估计，在人类基因组上，一共有20000~25000个编码基因，不同基因之间长度差异很大，有些基因只有几百个核苷酸，而有的基因却有几百万个核苷酸。
e，染色体
        染色体是DNA紧密盘绕着组蛋白形成的压缩结构，你可以把它理解为DNA分开存储的一种形式。人类的DNA被分到了23对（总共46条）染色体中储存。你的23对（46条）染色体中的23条来自于你的母亲，另外的23条来自你的父亲。

f，RNA
        单独说RNA不是很好解释，所以主要通过和DNA比较进行解释。
        从定义上说，RNA指核糖核酸，与DNA即脱氧核糖核酸结构相似，不同点在于RNA五碳糖的2号碳原子上连接的基团为-OH，而DNA为-H，所以DNA单体少一个氧原子，故称脱氧核糖核酸。

g，基因突变
        基因突变是指基因组DNA分子发生突然的可遗传的变异。从分子水平来看基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成，或排列顺序的改变。基因虽然十分稳定能在细胞分裂时精准的复制自己，但这种稳定性是相对的。在一定条件下基因可以从原来存在的形式突然改变成另外一种新的存在形式，也就是说在一个位点突然出现一个新的基因代替了原有的基因，这个基因就叫做突变基因。
引起基因突变的因素有物理诱变因素，比如电离辐射或者是紫外线，大量的药物农药等化学诱变因素，如亚硝酸和烷化剂等；生物诱变因素比如基因遗传导致的一个突变，病毒或者是细菌引起的基因突变。

h，MYC
        近年来的研究发现，肿瘤产生的根本原因是基因的变异。基因是遗传信息的基本单位，总的来说，细胞中有两类基因与肿瘤的发生发展密不可分，它们分别是原癌基因与抑癌基因。MYC基因是目前研究最多的一类核蛋白类癌基因，包括C—MYC、N—MYC、L—MYC、R—MYC 4种。C-MYC原癌基因是最常见的活化原癌基因之一，C-MYC参与调控的癌症占人类所患癌症的20%左右，受C-MYC原癌基因影响致死的癌症患者每年可达几十万。

i，ki67
        多年以来，病理医生常用细胞的有丝分裂像作为判断肿瘤增殖速度、恶性度的指标。但在实际应用中这一指标的使用受到很大的限制。免疫组织化学（免疫组化）解决了这一问题。Ki67单克隆抗体是在位于德国Kiel市的一所大学建立而得名。Ki67免疫组化染色可将大部分G0期以外的细胞标记，因而也被称为细胞的增殖指数。Ki67的阳性率越高，说明处于增殖周期的细胞比例越高，肿瘤生长越快；而G0期细胞自然就越少，组织分化越差。但ki67其数值越高对化疗越敏感。（我想这是否说明弥漫大B这种高侵袭性淋巴瘤要比那些ji67数值较低的惰性淋巴瘤化疗效果要好的原因吧）

2，真核生物细胞周期的有序驱动依赖于以周期蛋白依赖性激酶(CDK)为核心的网络调控系统，其中细胞周期蛋白(cyclin)为正性调节因子，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)为负性调节因子，两者共同调节CDK的活性，准确协调地调控细胞周期的演进。生理情况下，在外界刺激信号下，正常淋巴细胞会产生有限可控的增殖反应。但淋巴瘤细胞往往由于一些细胞周期调控相关基因的改变和（或）某些增殖信号通路的持续活化而表现出来无限的增殖能力。

3，C-MYC是一个非常重要的转录因子，可以调节细胞内15%左右的基因。
        C-MYC与细胞的增殖密切相关，可在多个层次上调控细胞周期的运行：
①作为转录因子，上调细胞周期调控因子如CDK4、
Cyclin E、E2F1等的水平，从而促进细胞的生长和增殖；
②诱导CDK激活激酶和Cdc25磷酸酶，从而高度活化Cyclin-CDK复合体，促进细胞从G期进入S期；
③阻断细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子P21的转录，诱导Sk2调控P27的泛素化降解。通过这些方式，C-MYC过表达的细胞能摆脱细胞周期检验点的限制，因此导致细胞恶化，进入失控性增殖的状态。
        在所有的伯基特淋巴瘤(BL)中，都存在累及MYC的8号染色体长臂易位，易位的对象有三个：14号染色体上编码免疫球蛋白重链的区域；2号染色体上编码K轻链的基因座位；22号染色体上编码入轻链的基因座位。这些易位导致MYC的表达增加。
        在部分弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，也存在MYC的过表达。尤其是，当同时存在MYC与BCL2的高表达时（称为双打击淋巴瘤），患者的预后较差。
        目前，针对C-MYC的措施主要有以下几种：
①下调C一MYC的表达。最近有研究显示，一种BET-bromodomain抑制剂JQ1可以通过抑制溴结构域蛋白4(BRD4)与乙酰化组蛋白的相互作用，抑制C-MYC的转录。
②通过蛋白酶体途径诱导C-MYC降解。C-MYC蛋白的半衰期较短，其降解受泛素化和去泛素化的调控。C-MYC的去泛素化过程，可以使C-MYC稳定。从抑制这些去泛素化蛋白酶入手，降解C-MYC也是一条抑制C-MYC的途径。
（3）C-MYC发挥转录活性需要和Max形成异源二聚体，抑制两者的相互作用也可以抑制C-MYC的转录活性。
④此外，基于C-MYC需同时和其他基因一起发挥作用，如同时抑制其协同转化因子的活性，有可能更好地发挥抗肿瘤作用。