代问诊于2021年8月20日 中山大学附属肿瘤医院 黄慧强 门诊
病史 男性，45岁 （发病前体重 80KG， 现在提供50KG, 贫血，血压偏低）。 2020.5二十余天前无明显诱因出现发热，体温最高可升至37.8℃，伴畏寒、寒战，自行使用退热药物后可降至正常，发热多在下午开始，无头痛、呕吐，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、皮疹及关节肌肉疼痛等，无盗汗及明显消瘦，起病后予以奥司他韦、莫西沙星等对症支持治疗无明显好转，半月前体温升至最高40℃，予以双氯芬酸钠对症处理后体温可下降， 2020.5.17行CT：左侧叶间裂局部小结节样增厚，约9*4mm；双肺钙化灶。 2020.5.19骨髓细胞学：(右髂前)异常淋巴细胞占28.5%；(左髂后)异常淋巴细胞占5%，骨髓增生重度减低。骨髓病理：(右髂前)考虑淋巴瘤骨髓浸润可能性大。骨髓流式：约1.6%NK细胞(占全部有核细胞，占淋巴细胞27.2%)，考虑为异常表型NK细胞可能性大，不能除外NK细胞淋巴瘤；因高表达Ki67(阳性率95.8%)，请警惕其侵袭性。 2020.5.20行PET/CT：全身骨髓代谢不均匀性增高(SUVmax12.2)；脾大，代谢无增高；双侧颈部小淋巴结显影，代谢无增高；右肺上叶小钙化灶；左侧叶间裂局部稍增厚，代谢无增高。诊断为NK/T细胞淋巴瘤，非鼻型，IV期B组。 2020.5.26于医院又重新进行骨髓活检、骨髓基因(TET2基因突变)、染色体等方面检查，初步治疗方案是先进行3~4周期化疗，然后进行异体移植。 2020.5.26予以第1周期smile改良版方案治疗。5.27骨穿示：NHL细胞占66%。骨髓染色体：检测结果(ISCN2016):47,X,-Y,inv(1)(p22q32),add(5)(p15),i(7)(q10),+17, add(17)(p13), +mar, inc[13]/46,XY[(7]。骨髓流式：47.14%为表型异常NK淋巴细胞，Ki67阳性率95%，不除外侵袭性NK细胞白血病。心脏超声：肺动脉稍宽；心动过速。查血示：血浆EBV-DNA 7.55E+04拷贝/ml，全血EB-DNA 2.40E+05。 2020.6.2医院医院病理诊断：(骨髓活检)EBV相关T/NK细胞增殖性疾病。考虑侵袭性NK细胞白血病或结外NK/T细胞淋巴瘤累及骨髓，请结合临床。免疫组化：CD3(+),CD20(-)，TIA-1(+),GranB(少数+),CD56(+),CD30(+),CD4(-),CD5(-),CD8(-),P53(10%+,弱)，CD235、MPO及CD61示骨髓残存造血组织，Ki67(LI:70%),EBER(+)。FISH：提示2p23、8号染色体扩增。1疗后骨穿基因重排：检测到TCRG单克隆峰。 2020.6.29予以第2周期smile改良版方案治疗，骨穿未见异常；后主治认为效果很好，建议直接进行异体移植(供者刘玉华亲，姐，47岁，都是O型血，8个点，进行常规体检包括EB 病毒检测均为正常)。 2020.7.25进仓，予以TBF预处理，予以FK506+MTX+MMF+CD52单抗+ATG预防GVHD，于8.3行HLA 8/10相合亲缘allo-PBSCT+BMT，供者为其姐，血型相合(均为0+)，输注有核细胞计数为8.86*10^8/kg，CD34+细胞计数为5.26*10^6/kg，后10天出现发热，最高39℃，伴怕冷寒战、腹泻，2-3次/天，间断发作性头痛，乏力，血压偏低，予以激素、抗感染、去甲肾上腺素泵及对症支持治疗，8.27出仓，但头痛直到2020.10.27左右好转。 2020.8.27(移植后)于医院行心电图：窦性心律；电轴左偏；ST-T未见明显异常。心脏超声：左房增大；左室舒张功能减低。CT示：双肺及胸膜值在慢性炎性病变；肝囊肿；左肾囊肿；双肺值在增殖灶、钙化灶；较前相比双肺及胸膜慢性炎症现已消失。脑MRI：双侧半卵圆中心，双侧放射冠多发缺血灶；轻度脑萎缩；鼻窦炎。脑MRA：脑动脉未见明显异常。脑MRV：脑静脉及静脉窦未见明显异常。DTI：所见脑白质束未见明显破坏或受压征象。乙肝表面抗体定量309.44 mIU/ml，乙肝核心抗体定量4.76 S/CO。 2020.9.2脑脊液流式：未见明显异常NK细胞。脑脊液细胞病理学：见部分淋巴细胞及有核细胞残核。 2020.9.10骨髓细胞学：幼粒细胞比值偏高。FISH、MRD、基因重排均未见明显异常。基因检测：TET2突变。骨髓移植嵌合体检测：移植后骨髓样本STR位点结果提示为完全供者型，未检测到供受者混合嵌合体型。 2020.9.18、9.25外周血TCR：均未检测到单克隆峰。 2020.9.22脑脊液MRD：未见明显异常NK细胞。脑脊液细胞病理学：见大量红细胞溶解破碎；少量淋巴细胞及中性粒细胞。CT示：全主动脉CTA检查未见明显异常；肝内散在囊肿可能，胆囊壁稍毛糙；十二指肠降段憩室，左肾囊肿，左肾上腺结合结节样增粗，大小约12*8mm，建议结合生化检查；前列腺增生钙化，建议结合PSA检查。脑CT及脑动脉CTA未见异常。心电图：窦性心律；T波改变。 2020.10.12骨髓细胞学：各系细胞比值大致正常。基因检测：TET2突变。骨髓移植嵌合体检测：移植后骨髓样本STR位点结果提示为完全供者型，未检测到供受者混合嵌合体型。FISH、MRD、基因重排均未见明显异常。 2020.11.24骨穿正常；嵌合率95.4%；基因检测：TET2突变；基因重排未见异常。 2020.12.15行CT：双肺感染；双肺上叶钙化灶；双侧多根肋骨髓腔内密度不均匀升高。发现肺部感染后，住院治疗，直到2021.3.5好转出院，细菌、真菌、结核、原生病灶等方面进行检测，辅助进行每隔10天进行CT检测进行效果评估，最后定性为有机化肺炎，通过调激素（美卓乐）达到控制效果，处于恢复状态；2020.12起，肝功能持续异常，并予以滔罗特、百赛诺、易善复、阿拓莫兰、天晴甘平等护肝，截至现在有9个月左右。 2020.12.25骨穿、MRD、基因重排、FISH均未见明显异常。 2020.12.28行CT：两肺感染性病变较前增多，范围增大；余同前。 2021.1.18行CT：两肺感染性病变较前增多，范围增大。 2021.1.20骨穿嵌合率100%，骨穿TCR单克隆及外周血TCR呈阳性。主治建议监控勤一些。 2021.1.27病理诊断：(左下肺活检)肺组织呈慢性炎症性改变。结核分歧杆菌为阴性。 2021.2.3行CT：两肺感染性病变较前增多，范围较前明显增大。2.16行CT：炎症部分吸收。 2021.2.5骨穿嵌合率100%，TCR阴性；2.18外周血TCR阴性；2.20细胞因子、ENA亚群检测结果均正常。 2021.3.1骨穿、MRD、基因重排均未见异常。嵌合率为97.1%。外周血细胞因子检测：IL-4 6.13 pg/ml，IL-6 11.34 pg/ml，IL-10 6.79 pg/ml，IFN γ 5.24 pg/ml。HCV-RNA、抗HAV抗体IgM、乙肝病毒DNA均阴性。超声示：肝质地欠均；肝小囊肿。 2021.3.1行CT示较前吸收、好转后于3.5出院。 2021.3.17复查肺部CT示较前吸收、好转。米卡芬净直至5.14。 2021.3.19血浆白介素-10 6.68 pg/ml。骨髓细胞学、MRD、基因重排均未见异常。嵌合率100%。 2021.4.23骨髓细胞学、MRD、基因重排均未见异常。嵌合率97.3%。4.29肺功能正常。 2201.5.29血清ANA弱阳性(主治建议继续随访)。 2021.6.4外周血细胞因子检测均阴性。骨髓MRD、基因重排未见明显异常，骨髓细胞学：幼红细胞比值增高。嵌合率96.4%。 从2021.2.15 EB(全血细胞内)检测：1.66E+03，主治建议持续监测，直到5.28 EB(血浆细胞外)阳性，主治开始重视，通过调整免疫抑制药(赛可平、芦可、美卓乐、他可莫司)，想通过患者自身免疫系统对抗EB病毒，5.29-6.28之间调整药物之后未控制。 于7.22、7.29予以2周期利妥昔单抗治疗，EB病毒病毒指标未得到控制。 2021.8.4于医院进行EB病毒核酸检测，明确EB病毒潜藏在NK/T细胞中(拷贝数2.975*10E4)，CD20单抗利妥昔主要针对B细胞EB病毒有效。8.5增加来那度胺(1颗/3天)+百灵胶囊(2+2+2/天)，主治建议每周监控EB病毒指标、生化功能、血常规及CRP、骨穿(中间穿插外周血TCR检测)，其中骨穿和外周血TCR均正常。（从2021.1.20骨穿出现阳性后，直到2021.8.4期间的骨穿和外周血均正常） 目前由于EB病毒持续波动的问题已停用免疫抑制剂药物。
疑问 1、今年2月起EB病毒阳性(先细胞内后细胞外)，体温在37℃左右，主治建议通过免疫系统对抗EB病毒，或行CAR-T治疗。EB细胞外在10的三次方进行波动，是否可以调整免疫系统将其转换阴性，还是可以保守观察一段时间？EB/NKT病毒一般多久可以恢复正常？是否意味移植效果一般、是否意味复发？或根据什么检测来判断？根据EB病毒核酸报告，主要集中在NK细胞，但考虑到感染或原发病的风险又比较担心，请问主任下一步如何治疗（方向、相关检测及治疗方案）？CAR-T治疗目前是否可行？ 2、根据患者的病理诊断，是否可以诊断为NK/T细胞淋巴瘤？之前的治疗方案和异体移植是否可行？是否存在一些不足？ 3、肝功能指标一直比较高，因EB病毒阳性，调整药物后指标又开始上升，是否考虑为肝排异现象或药物引起？从哪几个方面可以进行排除？有无其他好的应对办法？是否建议肝穿刺？ 4、针对晚期NK/T异体一年后复发，是否还有无其他治疗方案？是否建议进行维持治疗(如CAR-T、PD1+西达本胺、二次回输等)？ 5、如果后期需要，是否可转到教授那边治疗？需要准备哪些资料？
答复 1、根据病史和各方面的相关检查，同意诊断为 EBV 相关 T/NK 细胞增殖性疾病。 考虑结外 NK/T 细胞淋巴瘤累及骨髓可能性大，尽管完成了异基因移植，长期 EBV-DNA 增高，主要集中在 NK 细胞，除考虑移植后 EBV 感染相关性疾病外，必须 从临床上排除 NKT 淋巴瘤复发的可能，建议继续复查 LDH,β2 微球蛋白,骨髓流 式的检查，还建议查外周血 NKT 淋巴瘤相关基因(ctDNA)，以明确诊断，CAR-T 治 疗 NKT 淋巴瘤不成熟，暂不建议！ 2、根据患者的病理诊断，流式的检查结果 和 LDH，β2 微球蛋白等，可以诊断 为 NK/T 细胞异常（恶性）增殖性疾病，考虑结外 NK/T 细胞淋巴瘤累及骨髓比较 合适，属于临床不典型的 NKT 淋巴瘤。目前还没有标准的治疗方法，患者接受的 治疗方法，基本是目前中国血液领域常用的治疗手段之一。 3、这方面，我没有太多的经验，如有需要可以做穿刺，肝排异或药物,甚至 NKT 淋巴瘤复发均可能有关。 4、晚期 NK/T 异基因移植一年后复发，治疗方案很有限，不能用含 PD1 单抗的治 疗方案，西达本胺治疗可以考虑，不建议二次回输，以免导致病情复杂化。 5、NK/T 淋巴瘤异基因移植后复发，本人没有太多经验，可以看我的门诊，但估计后续的治疗相当麻烦。
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发表于 2022-1-17 18:05:59
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