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CD20是一种跨膜蛋白，是第一个被发现的B细胞分化抗原，正常的前体B细胞和成熟B淋巴细胞，以及绝大多数恶性的B细胞都表达CD20，但造血干细胞、祖B细胞、浆细胞或其它正常组织均不表达CD20。在细胞表面，CD20被认为是以四聚体的形式存在，与抗体结合后不易脱落，也不易出现内化。基于以上特点，CD20非常适合于作为单克隆抗体类药物的靶点。 利妥昔单抗是首个被批准的治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的抗CD20单克隆抗体，适应症包括惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。 虽然利妥昔单抗的确切的作用机制仍有待充分阐明，但目前公认的至少有三种不同的作用机制：1）直接的细胞毒作用（DCD）；2）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）；3）补体依赖性细胞毒作用（CDC）。其中，ADCC/ADCP被认为是利妥昔单抗最重要的作用机制，其实这也是到目前为止绝大多数单克隆抗体类药物的最主要的作用机制。 利妥昔单抗是迄今为止最成功的单抗药物之一，但其有效性受到个体差异和耐药性的限制。利妥昔单抗的耐药性，被人为的定义为对包含利妥昔单抗的治疗方案应答不良或疾病在治疗后6个月内复发/进展。利妥昔单抗耐药的发生率因组织学分型以及治疗方案的不同而不同。例如，根据Mozessohn等人的研究，在经利妥昔单抗联合化疗治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，虽然无法区分利妥昔单抗与化疗的相对贡献，但可以根据前述定义确定对利妥昔单抗耐药的发生率为16.7%（1）。 对利妥昔单抗耐药的主要原因包括： 1） CD20弱表达。尽管普遍表达CD20抗原，但不同的B细胞淋巴增殖性疾病对利妥昔单抗的应答各不相同，原因之一是CD20表达的强度存在差异，例如，CLL的CD20表达通常都低于其它的B细胞淋巴瘤，这被认为是对利妥昔单抗单药治疗应答不良的主要原因（2）； 2） CD20表达的下调。利妥昔单抗是I型抗体，在与CD20结合后，会将CD20重置于脂筏内，并发生由FcγRIIb介导的CD20的下调（3）。另外，某些时候CD20抗体-抗原复合物会被效应细胞（NK细胞，单核-巨噬细胞等）内化，而作为靶细胞的B细胞除了丢失或下调CD20表达之外并没有受到伤害，这种现象被称作“抗原刮除”（antigen shaving），属于胞啃作用(trogocytosis)的范畴（4）。因此，经利妥昔单抗治疗的患者，复发后时有CD20表达丢失或减弱的现象，使得利妥昔单抗不再有效； 3） 效应细胞与抗体的Fc部分结合的Fc受体（FCR）基因多态性。FcγR3A在158位的多态性可以增强（若是V-缬氨酸）或降低（若是F-苯丙氨酸）该受体与抗体Fc部分的亲和力，因此对抗体的ADCC作用很大影响（5）； 4） 效应细胞的衰竭。ADCC依赖于效应细胞的激活，淋巴瘤患者经常存在强烈的免疫抑制，一方面在肿瘤微环境中只有极少的效应细胞，另一方面因为各种内外因素的影响效应细胞会出现衰竭的情况，从而影响利妥昔单抗的有效性； 5） 补体的衰竭。补体是由肝脏分泌的一组小分子蛋白，是在体液免疫和细胞免疫之外的一种补充的免疫机制，补体的衰竭会影响利妥昔单抗CDC的作用，从而降低其效果； 6） CDC对ADCC的负面影响。利妥昔单抗与补体C1q结合而引起的补体级联反应是其CDC活性的关键，然而，与抗体Fc区结合的C1q会干扰效应细胞与Fc部分相互作用的能力，因此反过来可能会减弱ADCC作用。 为了克服利妥昔单抗的耐药性，罗氏设计了新一代的抗CD20单抗，即奥妥珠单抗，在如下几个方面做了改进： 1） 利妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，抗体的可变区来自鼠源，而奥妥珠单抗是人源化的单抗，只有抗体可变区上的互补决定区（CDR）来自鼠源，因此后者的免疫原性更低； 2） 利妥昔单抗是的I型抗体，主要作用机制是ADCC和CDC，而奥妥珠单抗是II型抗体，主要作用机制是ADCC和直接细胞毒作用，而几乎没有CDC作用； 3） 作为II型抗体，奥妥珠单抗与CD20结合后，不会重置与脂筏内，也不会出现由FcγRIIb介导的CD20的下调； 4） 奥妥珠单抗的Fc部分经糖基化改造，提高了抗体对Fc受体的亲和力，从而克服了FcγR3A多态性对ADCC作用的影响； 5） 虽然奥妥珠单抗与利妥昔单抗作用于同一个CD20靶点，但与CD20结合的抗原表位只是部分重叠而不完全相同，而且方向也不同。奥妥珠单抗的铰链区经过修改后增加了促细胞死亡的潜力，因而在直接的细胞毒作用上显著强于利妥昔单抗。 在复发和难治性的CD20阳性B细胞淋巴瘤患者中的单臂研究中证明了安全性和治疗活性后，奥妥珠单抗与利妥昔单抗开始在各种不同的临床条件下进行头对头的比较。 利妥昔单抗和奥托珠单抗的首次直接比较是在一项II期临床试验（GAUSS研究）中进行的，该研究纳入了175名经包含利妥昔单抗方案治疗后复发的iNHL患者，随机接受每周一次连续4周的利妥昔单抗（375mg/m2 x 4）或奥妥珠单抗（1000mg x 4）单药治疗，无疾病进展的患者每2个月接受相同剂量的维持治疗，持续2年。研究者评估的ORR分别为44.6%和33.3%，奥妥珠单抗更优，但p值为0.08，不具有统计学意义。奥妥珠单抗似乎能诱导更深程度的缓解，完全缓解率比利妥昔单抗几乎高出两倍（CR+CRu是 41.9%对22.7%；p=0.006），但两种药物之间的PFS没有明显差异（６）。 在针对初治FL患者的GALLIUM III期研究中，1202例患者随机接受奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）或利妥昔单抗联合化疗（R-chemo），化疗方案包括CVP，CHOP和苯达莫司汀。应答患者在化疗结束后做两年的奥妥珠单抗或利妥昔单抗维持治疗。在中位随访34.5个月后，3年的PFS相比出现明显区别，G-chemo是80%，R-chemo是73.3%，风险比为0.66，p=0.001。虽然在ORR、CR率以及OS率上均没有显著差距，但是在亚组分析中，G-chemo比R-chemo更倾向于在治疗后获得MRD阴性 (92% vs. 85%; p= 0.0041)，而MRD阴性的患者与更好的PFS相关。总之，G-chemo的缓解深度更好，疾病进展或死亡的风险降低了34%，早期复发事件减少，因此有必要进一步评估G-chemo作为一线治疗的优选方案的可行性（７），（８）。 CLL-11研究比较了不能耐受高强度化疗的CLL初治患者分别接受苯丁酸氮芥单药，奥妥珠单抗或利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥的治疗结果，当直接比较两种含抗体的方案时，奥妥珠单抗的PFS中位数显著延长，与利妥昔单抗相比增加了近14个月，但在总生存率（OS）上没有区别。另外，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥有更高的CR率（20.7%对7.0%），MRD阴性的患者比例也更高（9）。 在GOYA III期临床研究中，1418例弥漫大B细胞淋巴瘤患者随机接受8个周期的奥妥珠单抗或利妥昔单抗以及6-8个周期的CHOP方案治疗，在中位随访29个月后，在CR率、PFS率和OS率上均未发现区别（10）。 综上所述，奥妥珠单抗是设计改进版的抗CD20单抗，在理论上比利妥昔单抗有更多的优点，在头对头的临床研究中，虽然在DLBCL上未能显示出更高的缓解率和生存率，但是在iNHL和CLL上相对于利妥昔单抗确实有较为明显的优势。 奥妥珠单抗作为一个新药，是否能在临床实践中获得广泛的接受并在某些适应症上取代利妥昔单抗，目前还有一些争议，主要集中在剂量和安全性方面。 先说剂量。利妥昔单抗治疗iNHL的批准剂量是375mg/m2，而奥妥珠单抗是1000mg，显然，后者的剂量更大。那么，奥妥珠单抗更好的效果，是否只是因为使用的剂量更大而造成的呢？这要从历史说起。375mg/m2是利妥昔单抗的批准剂量，但是不是最优剂量一直存在争议。最初，基因泰克用I期剂量爬坡试验的结果（20mg-500mg）与FDA商谈关键性临床试验的设计，因为之前FDA只批准过一个单抗药物，出于安全性的考虑，FDA要求重新做剂量爬坡试验，试验剂量按照常规分成三档：125mg/m2，250mg/m2和375mg/m2，根据试验结果，基因泰克选择了375mg/m2作为II期研究以及后续研究的标准剂量，这就是这个剂量的由来。后来，对于CLL，除了首次剂量仍为375mg/m2以外，之后的疗程增加为500mg/m2。在后来的一些研究中，针对侵袭性B细胞淋巴瘤，也尝试过加大利妥昔单抗剂量或者密集剂量的联合化疗，但是并未显示出有更好的治疗效果，因此，375mg/m2仍然是标准剂量。奥妥珠单抗的1000mg标准剂量主要来源于GAUGUIN I/II期研究。在药代动力学研究中，发现奥妥珠单抗存在一定的剂量-效果的关联性，因此，1000mg的剂量是否最优其实也存在疑问，比如说GAGE II期研究对比了慢淋患者分别接受2000mg或1000mg剂量奥妥珠单抗单药治疗的效果，ORR分别为67%和49%，但因为样本量太小，不足以产生统计学意义，由于慢淋很少用CD20单抗单药治疗，因此没有再做进一步的研究。需要注意的是，每周一次连续四周的滴注方式，是迅速提高并维持血药浓度非常有效的方法，从一定意义上说也是增加了剂量。 再说安全性。两者都是抗CD20单抗，在安全性方面相似但不相同。 相似之处在于，最主要的不良反应都是输注相关反应（IRR），以及乙肝病毒再激活等。IRR症状包括发热、僵硬、低血压、呼吸困难、肺水肿和毛细血管渗漏综合征等，不过这些症状很少致命。最常见的情况是在第一次输液时发生IRR，这可以通过预先使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和糖皮质激素的方法来预防，另外，也可以通过降低输注速率或暂时停止输注来应对。 不同之处在于，奥妥珠单抗的IRR的发生率和严重程度都比利妥昔单抗要高一些。利妥昔单抗引起的任意级别的IRR的发生率在14%到77%之间（11），因IRR而导致永久性停药的比率不高，而奥妥珠单抗引起的任意级别的IRR的发生率为66%到92%，3级以上的IRR为20%-26%，比利妥昔单抗高出一倍，永久停药率高达7%-8%（12），（13），（14）。在针对初治FL的GALLIUM研究中，G-chemo对比R-chemo，任意级别的IRR发生率是59.3%对48.9%，3级以上IRR的发生率是12.4%对6.7%，中性粒减少和感染的比例也是G-chemo更高（7），（8）。在针对弥漫大B细胞瘤初治患者的GAYA研究中，G-CHOP的不良反应发生率也高于R-CHOP。 这是什么原因呢，难道是奥妥珠单抗的设计有问题吗？研究发现，这些IRR，主要与细胞因子释放综合征有关，奥妥珠单抗引发了更强烈的免疫反应，效应细胞更充分的被激活，因此也带来了更高的不良反应率（14）。换句话说就是，更高的不良反应率只是因为奥妥珠单抗在激活免疫系统方面更优秀。 有鉴于此，在奥妥珠单抗的说明书中，对于输注反应的预防也提出了比利妥昔单抗更高的要求。比如说在糖皮质激素的使用上，首先是不推荐氢化可的松，而推荐静脉注射地塞米松或甲强龙，其次是要求至少在奥妥珠单抗使用前一小时完成注射，而利妥昔单抗只要求30分钟前完成。另外，如果首次输注发生了IRR，那么在后续使用时如果再次发生３级的IRR，就必须永久性停药。目前，也有一些研究在探讨如何降低IRR的发生率，包括对患者发生IRR的风险做出更精准的评估，以及采用联合用药的方式（例如CLL患者联合使用伊布替尼）等，但尚未有成熟的数据。 奥妥珠单抗已经在一百多个国家上市，在中国也上市了，罗氏将其命名为佳罗华。未来，国内的CLL患者和iNHL患者很有可能会遇到在利妥昔单抗和奥妥珠单抗之间做出选择的问题。奥妥珠单抗效果更好，但是随之而来的是更高的不良反应率；利妥昔单抗费用较低，还有众多的生物类似药（bio-similar），但是在PFS上稍逊于奥妥珠单抗；在与化疗联合方面，利妥昔单抗已经有二十多年的历史，而奥妥珠单抗是新药，还缺乏长远的数据，对于临床医生来说，在安全性方面不如对利妥昔单抗更有把握。另外，对总生存期（OS）普遍较长的CLL和iNHL患者来说，目前仍未发现两者在OS上有什么差距。因此，如何取舍是一个值得认真思考的问题，特别是在一线治疗的前提下。期待未来有更多的临床研究为患者和医生提供指导。
（1） Mozessohn, L., Cheung, M., Crump, M., Buckstein, R., Berinstein, N.L., Imrie, K.R., Kuruvilla, J., Piliotis, E. & Kukreti, V. (2011) Rituximab resistant follicular lymphoma: predictors of rituximab resistance, incidence of transformation and prognosis. Blood, 118, 4981–4981. （2） Czuczman, M.S., Olejniczak, S., Gowda, A., Kotowski, A., Binder, A., Kaur, H., Knight, J., Starostik, P., Deans, J. & Hernandez-Ilizaliturri, F.J. (2008) Acquirement of rituximab resistance in lymphoma cell lines is associated with both global CD20 gene and protein down-regulation regulated at the pretranscriptional and posttranscriptional levels. Clinical Cancer Research, 14, 1561–1570. （3） Lim, S.H., Vaughan, A.T., Ashton-Key, M., Williams, E.L., Dixon, S.V., Chan, H.T., Beers, S.A., French, R.R., Cox, K.L., Davies, A.J. et al. (2011) Fc gamma receptor IIb on target B cells promotes rituximab internalization and reduces clinical efficacy. Blood, 118 (9), 2530–2540. （4） Elias, S., Kahlon, S., Kotzur, R., Kaynan, N. & Mandelboim, O. (2017) Obinutuzumab activates CD64 more potently than other anti-CD20 antibodies in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood, 130, 3022–3022. （5） Weng, W.-K. & Levy, R. (2003) Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 21, 3940–3947. （6） Sehn, L.H., Assouline, S.E., Stewart, D.A., Mangel, J., Gascoyne, R.D., Fine, G., Frances-Lasserre, S., Carlile, D.J. & Crump, M. (2012) A phase 1 study of obinutuzumab induction followed by 2 years of maintenance in patients with relapsed CD20-positive B-cell malignancies. Blood, 119, 5118–5125. （7） Marcus, R.E., Davies, A.J., Ando, K., Klapper, W., Opat, S., Owen, C.J., Phillips, E.H., Sangha, R., Schlag, R., Seymour, J.F., Townsend, W., Trnen y, M., Wenger, M.K., Fingerle-Rowson, G., Rufibach, K., Moore, T., Herold, M. & Hiddemann, W. (2016) Obinutuzumab-based induction and maintenance prolongs progression-free survival (PFS) in Patients with previously untreated follicular lymphoma: primary results of the randomized phase 3 GALLIUM study. Blood, 128, 6. （8） Marcus, R., Davies, A., Ando, K., Klapper, W., Opat, S., Owen, C., Phillips, E., Sangha, R., Schlag, R., Seymour, J.F., Townsend, W., Trneny, M., Wenger, M., Fingerle-Rowson, G., Rufibach, K., Moore, T., Herold, M. & Hiddemann, W. (2017) Obinutuzumab for the first-line treatment of follicular lymphoma. The New England Journal of Medicine, 377, 1331-1344. （9） Goede, V., Fischer, K., Busch, R., Engelke, A., Eichhorst, B., Wendtner, C.M., Chagorova, T., de la Serna, J., Dilhuydy, M.S., Illmer, T., Opat, S., Owen, C.J., Samoylova, O., Kreuzer, K.A., Stilgenbauer, S., Dohner, H., Langerak, A.W., Ritgen, M., Kneba, M., Asikanius, E., Humphrey, K., Wenger, M. & Hallek, M. (2014) Obinutuzumab plus chlorambucil in p$$atients with CLL and Coexisting Conditions. The New England Journal of Medicine, 370, 1101–1110. （10） Vitolo, U., Trneny, M., Belada, D., Carella, A.M., Chua, N., Abrisqueta, P., Demeter, J., Flinn, I.W., Hong, X., Kim, W.S., Pinto, A., Burke, J.M., Shi, Y., Tatsumi, Y., Oestergaard, M., Wenger, M.K., Fingerle-Rowson, G., Catalani, O., Nielsen, T., Martelli, M. & Sehn, L.H. (2016) Obinutuzumab or rituximab plus CHOP in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: final results from an open-label, randomized phase 3 study (GOYA). Blood, 128, 470–470. （11） Freeman C, Morschhauser F, Sehn L, et al. Cytokine release in patients with CLL treated with obinutuzumab and possible relationship with infusion-related reactions. Blood. 2015;12(24):26462649. （12） Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101-1110. （13） Leblond V, Aktan M, Ferra Coll CM, et al. Safety of obinutuzumab alone or combined with chemotherapy for previously untreated or relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in the Phase 3b GREEN study. Haematologica. 2018;103(11):1889-1898. （14） Freeman C, Morschhauser F, Sehn L, et al. Cytokine release in patients with CLL treated with obinutuzumab and possible relationship with infusion-related reactions. Blood. 2015;12(24):26462649.
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