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[基础知识] 一图读懂BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤上的作用

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发表于 2021-6-9 16:10:30 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
本帖最后由 橙色雨丝 于 2021-6-9 16:14 编辑

550746E8-8944-4492-910A-3AA7489E558B.jpeg
基本上所有的B细胞淋巴瘤的发生与发展,都与BCR(B细胞受体)的异常活化有关,BTK是BCR信号通路上的一个重要节点,抑制了BTK,等于是阻断了BCR,使其不能够激活核转录因子NF-kB,从而阻止了B细胞的不断增殖。

自从BTK抑制剂的首创药物伊布替尼上市后,各种同类药物纷纷登场,国外有Acalabrutinib,国内有泽布替尼和奥布替尼,这些所谓二代BTK抑制剂,选择性更强,脱靶毒性更低(既是优点,也是缺点,这个后面再说)。一时间,医生们有要把BTK抑制剂用在所有的B细胞淋巴瘤,特别是弥漫大B细胞淋巴瘤上的冲动。但是,在很多情况下,在目前标准治疗的基础上加入BTK抑制剂恐怕并不能让患者获益。

以弥漫大B细胞淋巴瘤为例,从基因表达谱上说弥漫大B细胞淋巴瘤可以分为三类,第一是生发中心(GCB)亚型,这种类型通常与NF-kB信号通路无关,它激活的是另一条信号通路:PI3K-AKT-mTOR,因此,这种类型如果采用针对BCR的靶向药的话,应该用PI3K抑制剂,比如说Idelisib,Duvelisib,Copanlisib等,而不是前面说的那几个替尼。令人遗憾的是PI3K抑制剂在与化疗联合的时候的副作用偏大,目前这样的做法还未能进入指南,从正在进行的临床试验来看Copanlisib可能有一定希望;第二是活化B细胞(ABC)亚型,这种类型非常适合于BTK抑制剂的治疗,因为它一定是通过BCR信号通路激活了NF-kB,从而让B细胞活化,国际上所做的BTK抑制剂针对弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验都是在ABC亚型或非生发中心亚型上做的,没有一位GCB亚型的患者入组;第三是不可归入上述两类的大B细胞淋巴瘤,这里就不再论述。

即使是针对ABC亚型大B ,BTK抑制剂也不总是有效。例如,在Phoenix 3期临床试验中,初次确诊的非生发中心大B患者随机接受伊布替尼+R-CHOP和安慰剂+R-CHOP的治疗,结果发现60岁以上患者不但没有获益,反而因为增加的毒性让一部分患者未能完成预定的疗程,而60岁以下的患者虽然观察到了PFS和OS获益的“趋势”,但是因为亚组分析不能作为阳性结果的证据,所以总体上说在R-CHOP基础上加入伊布替尼以提高疗效的努力失败了。

失败了就要分析原因,除了增加了治疗毒性之外,还有基因层面的原因:

首先,很多时候,ABC亚型的大B存在CARD11的突变。可以把BCR信号通路想象成一条电路,CARD11也是这条电路上的一个重要节点,如果CARD11因为突变而“卡”在“开”的位置上,也就是说CARD11是异常激活的,那么,因为它处于BTK的下游,所以阻断BTK对它毫无作用,CARD11本身会源源不断的向细胞核传送活化NF-kB的信号,因此,CARD11突变是对BTK抑制剂耐药的因素之一;

其次,MYD88突变也是弥漫大B细胞淋巴瘤对BTK抑制剂耐药的因素之一。这个让人感到非常意外。在华氏巨球蛋白血症(WM)中,MYD88突变的患者对BTK抑制剂非常敏感,为什么到了大B细胞淋巴瘤,反而成了耐药因素了呢?这是因为,在这两种类型的疾病中,MYD88突变的作用机制是不同的。在华氏巨球蛋白血症中,发生L265P突变的MYD88会与BTK结合,从而激活BCR信号通路,而且这种类型的淋巴瘤对此有很强的依赖性。而在大B中,MYD88突变还有另外一个意义,那就是激活了TLR信号通路。
TLR即Toll样受体,属于先天免疫的一部分。在钻研学术大部头的时候,最初我还以为Toll这个名字是因为Toll蛋白的形状长得像是收费亭(Toll Booth),后来才知道是因为发现这个蛋白的德国人当时兴奋的喊了一句德语:Das ist ya toll !(This is so cool,这真是太棒了!)可恶的汉斯,差点让我闹出了笑话。

那么,为什么TLR信号通路被激活,BTK抑制剂就失去了作用呢?这是因为,肿瘤细胞总是非常狡猾的,当你阻断了它的一条重要信号通路后,它总是能够找到或者建立一条新的旁路,让你的努力失去意义,而TLR信号通路就是这样的一条能够不依赖BCR仍然可以激活NF-kB的旁路!

但是,后面的研究又发现,如果MYD88突变的大B,同时还存在BCR上的CD79B突变的话,就会重新对BTK抑制剂敏感了,这个怎么解释?这是因为,BCR信号通路与TLR信号通路具有很强的协同作用,可以理解为它们是狼狈为奸的,BCR是狼,TLR是狈,当它们协同作战的时候,战斗力极强,而阻断了BCR之后,等于是砍死了狼,狈单独作战的能力不行,于是BTK抑制剂就起到了作用。

一定会有人说,不对啊,前面你不是讲MYD88单突变可以激活TLR通路,让BTK抑制剂失效吗?是的,但是,MYD88单突变的大B,一定还有其它的致病机制在起作用,这种机制很有可能独立于BCR和TLR信号通路之外。研究显示,MYD88突变对于华氏巨球蛋白血症来说,只能算是基因层面上的第一打击,必须还有第二打击才能让人患病,而对于基因突变负荷肯定更强的弥漫大B细胞淋巴瘤来说更会是如此,当还有独立于BCR和TLR之外的驱动性突变存在的时候,当然BTK抑制剂的效果会不好!

总结一下就是,MYD88/CD79B双突变的大B患者,通常可以从BTK抑制剂的治疗中获益,而单突变的患者则不能。幸运的是,在ABC亚型的大B中,双突变的情况很常见,特别是发生在免疫豁免区的淋巴瘤(中枢神经系统,睾丸等),所以,虽然还没有太多的临床证据支持,在这样的淋巴瘤中BTK抑制剂的使用已经比较普遍。

BTK抑制剂也在一些初步的临床试验中显示出对滤泡等与NF-kB信号通路激活没有多大关系的淋巴瘤上有一定作用,但是,一定要对此有所保留。首先,小样本的试验很难作为证据,其次,这样的研究往往不是单药,例如滤泡的研究就联合了美罗华或二代CD20单抗,很难说清楚BTK抑制剂在其中起到了多大作用,第三是有效率其实不高,特别是在对美罗华耐药的复发难治滤泡性淋巴瘤上大约只有20%左右,最后,还要看是哪一个BTK抑制剂。

前面说过,新一代BTK抑制剂相对于伊布替尼来说选择性更强,BTK的占有率更高,脱靶效应更低。但是,在某些情况下,伊布替尼却可能更合适,比如说在针对慢淋的CAR-T临床试验中,发现之前用过伊布替尼的患者比没有用过伊布替尼的患者有更高的缓解率,而却没有观察到任何其它BTK抑制剂有类似情况发生。其中的原因,大概就是因为伊布替尼的脱靶效应并不一定完全是坏事,对BTK以外的激酶的抑制,比如说对ITK的抑制,原本认为是一个不好的脱靶效应,但是,伊布替尼与ITK的不可逆的结合却可以通过抑制辅助性T细胞中的Th2细胞而使免疫系统发生Th2/Th1的漂移,即让在抗肿瘤方面发挥主要作用的Th1类的细胞因子有了更大的发挥的空间。所以,有时候伊布替尼发挥了作用,但是却与BTK的抑制无关,这是原研药厂杨森给大家开的一个小小的玩笑,让后来的跟进药物也有点茫然。

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 楼主| 发表于 2021-9-3 13:30:19 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
病理会诊:专家看切片
小汽苞 发表于 2021-9-3 12:41
大神再请教一下,像我这种情况是建议我做足八次化疗还是6rchop+2r,感谢

足剂量治疗下可以6CHOP-8R
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 楼主| 发表于 2021-7-11 16:31:27 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
陈秋珍 发表于 2021-7-11 11:34
谢谢大神!也就是说如果复发,只能卡替。那再次请问,卡替的治愈率是多少呢?不针对人,只是大概
...

CAR-T随访的时间还是不够长,不宜轻言治愈率。
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发表于 2021-8-17 22:00:29 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江金华
橙色雨丝 发表于 2021-08-17 20:05
不知道想要什么收益,是初治还是复发难治,是单药还是联合化疗。

7疗后PET是3分,因为化疗不耐受,所以8疗选择单R+奥布,因为残留的病灶是肾上腺,所以后续应该还会放疗,所以放疗后奥布维持有收益吗?
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发表于 2021-8-11 15:21:15 | 显示全部楼层 来自: 中国重庆
橙色雨丝 发表于 2021-8-11 14:55
查了一下,虽然MYD88 L265P突变是最常见的,但是另外几个错义突变,包括S206C,V204F,I207T,S209R, S2 ...

谢谢大神,还有就是我用的最便宜的一种阿霉素,但是用的量是60mg,是不是很不足啊,大神你建议我移植吗?好像有好几个不良预后啊
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发表于 2021-7-10 14:57:19 | 显示全部楼层 来自: 中国江苏
尊敬的雨丝大神,我知道我的询问是多余的,但就是贼心不死。我一边拜读您的文章,一边对号入座,发现几乎所有预后不好的因素我家都占了。什么88、79、53都突变,但还是要请教一下大神,有没有一点办法呢?
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发表于 2021-6-11 21:29:35 | 显示全部楼层 来自: 中国
请问如何评估是否有效呢,我家已经吃奥布替尼第二盒了

父爱如山
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发表于 2021-6-9 18:15:55 | 显示全部楼层 来自: 中国山东济南
您好,麻烦帮我看看基因检测报告可以吗?谢谢
人生无常
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发表于 2021-6-9 17:06:59 | 显示全部楼层 来自: 中国四川成都
大神研究得太透彻了
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发表于 2021-6-9 16:43:07 | 显示全部楼层 来自: 中国四川
谢谢分享
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发表于 2021-6-9 18:23:32 | 显示全部楼层 来自: 中国湖北

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发表于 2021-6-11 17:21:50 | 显示全部楼层 来自: 中国天津
对b淋母有效吗?
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发表于 2021-6-29 16:45:03 | 显示全部楼层 来自: 中国
我老婆非霍奇金B淋巴瘤慢性结疗六个月了,发热用抗生素不退热,骨髓正常,但那个医生建议可伊布替尼来治疗,我不同意,你说说为什么发热
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 楼主| 发表于 2021-6-29 18:27:26 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
汪王 发表于 2021-6-29 16:45
我老婆非霍奇金B淋巴瘤慢性结疗六个月了,发热用抗生素不退热,骨髓正常,但那个医生建议可伊布替尼来治疗 ...

半张检查报告都没看见,怎么可能知道发热的原因。
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发表于 2021-7-2 12:59:18 | 显示全部楼层 来自: 中国贵州
谢谢大神讲解~很好解答了我之前的困惑
爸爸在,人生仍有来处,保佑
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发表于 2021-7-5 14:25:42 | 显示全部楼层 来自: 中国广东
老师,写的太透彻。
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发表于 2021-7-8 10:53:49 | 显示全部楼层 来自: 中国辽宁大连
雨丝大神,我老公今年查出是弥漫大B细胞淋巴瘤,医生的意思是原发骨髓里的淋巴瘤,其他的地方都没有,但这也属于四期高危的,预后不好。化疗六个疗程之后,建议我们做个自体干细胞移植。对于这方面我们也不太懂,既担心治疗力度不够,又担心过度治疗,想请问您我们这个情况到底需不需要做移植?想听听您的看法,拜托了,谢谢!
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发表于 2021-7-8 10:56:18 | 显示全部楼层 来自: 中国辽宁大连
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发表于 2021-7-8 10:57:08 | 显示全部楼层 来自: 中国辽宁大连
奇怪我怎么上传不了图片啊
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 楼主| 发表于 2021-7-8 13:11:05 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
荷叶鱼连连 发表于 2021-7-8 10:53
雨丝大神,我老公今年查出是弥漫大B细胞淋巴瘤,医生的意思是原发骨髓里的淋巴瘤,其他的地方都没有,但这 ...

理论上说原发骨髓淋巴瘤自体移植应该是有意义的。
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发表于 2021-7-8 18:26:00 | 显示全部楼层 来自: 中国重庆
麻烦大神帮我看看我的基因检测报告,初治现在有必要加泽布类的药吗?还是说等中期评估了再说?感谢大神
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橙色雨丝 发表于 2021-7-8 13:11
理论上说原发骨髓淋巴瘤自体移植应该是有意义的。

大神,原发中枢的大B出院后用了9天奥布替尼,出现了下消化道出血,能停药吗还是继续用?当地医生不懂
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 楼主| 发表于 2021-7-9 06:23:11 | 显示全部楼层 来自: 中国北京
小汽苞 发表于 2021-7-8 18:26
麻烦大神帮我看看我的基因检测报告,初治现在有必要加泽布类的药吗?还是说等中期评估了再说?感谢大神
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小象睡觉抓梦脚 发表于 2021-7-8 20:19
大神,原发中枢的大B出院后用了9天奥布替尼,出现了下消化道出血,能停药吗还是继续用?当地医生不懂
...

停药
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请问大神,我家复发难治弥漫大b,外周血基因检测tp53突变,CD70突变。组织fish检查tp53缺失一条,和cmyc有+8号染色体。目前脾占位,累及脾门,可能涉及胰腺尾,但影像和外科医生说更像腹膜后来源。目前二线下一疗R DHAP30天,没变化,似乎有进展,有的医生建议切除后cart,有的建议br-pola,说不能切,切了后恢复难。咨询了上海中山医院外科说能切干净,但不完全保证术后恢复时间。请问您觉得怎么选择合适?
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