骨髓瘤患者对二代基因测序TP53突变的疑问

felixgao419

@橙色雨丝 橙色雨丝老师您好，因骨髓瘤之家板块服务器显示错误，冒昧到淋巴瘤板块来进行提问。我今年38岁，被确诊为多发骨髓瘤IgGλ型 D-III期A组 R-ISS分期I期。FISH检查，6项结果都为阴性，但血液基因检测，与疾病预后相关突变点中，TP53检测数据为TP53:NM_000546:exon2:c.G31 C:p.E11Q ,突变比例50.99%,为突变型结果。报告检测结论说，TP53突变可作为独立的预后不良指标，生存率低，被认为骨髓瘤的高危特征，且与药物耐药有关。
麻烦咨询一下，这个属于TP53扩增还是缺失，还是就是突变？这个点位突变对耐药有很大的影响吗？如果耐药不影响，可否作为低危处理呢？还是仍然要作为高危处理？因为我们在考虑后面是一次移植还是二次移植，和对后面治疗的影响。非常期待您的回服，谢谢您。

橙色雨丝

felixgao419 发表于 2021-5-11 18:20
@橙色雨丝 橙色雨丝老师您好，因骨髓瘤之家板块服务器显示错误，冒昧到淋巴瘤板块来进行提问。我今年38岁， ...

首先，突变比例50%左右非常可疑，不排除是胚系突变（germline mutation），可以考虑用口腔粘膜细胞再做测序进行确认，如果是，那么恐怕就属于LFS（Li-Fraumeni Syndrome）了，先天基因没问题的话这个年龄实在不应该患上多发性骨髓瘤这种老年病；
其次，根据文献，这个突变是致癌因素之一，评分0.79（大于0.7就表明证据比较明确），不过，这个错意突变似乎没有DNE（显性负效应），也就是说，虽然一对染色体上有一个TP53基因坏了，但可能没有影响到另一个TP53基因，因此，是否导致耐药还不清楚（n/a）；
第三，是否移植。先说为什么移植，玛法兰是治疗多发性骨髓瘤最有效的药物，但其缺点就是用的多了骨髓就衰竭了，所以要预先把造血干细胞提出来保存，那么，如果因TP53突变的原因对烷化剂（环磷酰胺等）耐药，那么从移植上的获益也就不大了，因为玛法兰与环磷酰胺是同类药物，玛法兰只是更强的一个烷化剂；
第四，所以，是否移植或二次移植，要看一线方案用的是什么，以及缓解的情况如何，单就这一个突变来说，目前没有足够证据支持直接因此列入高危的风险分层。


（某男性LFS患者的TP53突变情况）



（某数据库中对此突变的描述）

felixgao419

谢谢橙色雨丝老师的专业解答，特别是第一点和最后的突变描述，我也是百度了好多才完全深度了解。
再请教一下雨丝老师，针对第一点，8.9年前搬了新家后，我患了甲状腺恶性肿瘤，全切后至今，当时怀疑是新家甲醛导致。麻烦问下TP53胚系突变只能遗传，还是说后天可能受刺激也有可能引起？家里父母没有癌症史，我还有个4岁的女儿，如果我是LFS，遗传给她的几率有多大？
针对第三和第四点，我才用的是VRD方案(硼替佐米，来那度胺和地塞米松)，已完成两个疗程治好疗，免疫球蛋白G从106降到了7.3,但IgGλ型M蛋白还没有转阴。明天开始第三个疗程治疗，预计下次会开始采集干细胞。针对烷化剂的耐药问题，移植的意义还有吗。谢谢雨丝老师

felixgao419

橙色雨丝 发表于 2021-5-12 09:29
首先，突变比例50%左右非常可疑，不排除是胚系突变（germline mutation），可以考虑用口腔粘膜细胞再做测 ...

@橙色雨丝
谢谢橙色雨丝老师的专业解答，特别是第一点和最后的突变描述，我也是百度了好多才完全深度了解。
再请教一下雨丝老师，针对第一点，8.9年前搬了新家后，我患了甲状腺恶性肿瘤，全切后至今，当时怀疑是新家甲醛导致。麻烦问下TP53胚系突变只能遗传，还是说后天可能受刺激也有可能引起？家里父母没有癌症史，我还有个4岁的女儿，如果我是LFS，遗传给她的几率有多大？
针对第三和第四点，我才用的是VRD方案(硼替佐米，来那度胺和地塞米松)，已完成两个疗程治好疗，免疫球蛋白G从106降到了7.3,但IgGλ型M蛋白还没有转阴。明天开始第三个疗程治疗，预计下次会开始采集干细胞。针对烷化剂的耐药问题，移植的意义还有吗。谢谢雨丝老师

橙色雨丝

felixgao419 发表于 2021-5-12 23:01
@橙色雨丝
谢谢橙色雨丝老师的专业解答，特别是第一点和最后的突变描述，我也是百度了好多才完全深度了解 ...

甲醛的问题纯属国内不良媒体以及利益相关方的炒作，根据WHO的研究报告，甲醛只与鼻咽癌以及部分髓系白血病有一点点的关系，与甲状腺和淋系肿瘤没有任何关系，辐射以及对苯等化学物质的接触才是较为确定的致病因素。胚系突变通常只来自遗传，后天产生的叫做体细胞突变，这个TP53的p.E11Q突变也可以是体细胞突变，只是50%的突变频率让人怀疑。VRD是最常用的方案，获得CR或者VGPR后就可以移植，个人意见是不做二次移植，因为现在针对BCMA的CAR-T技术越来越成熟，移植做多了会影响T细胞的活力，有可能对未来的治疗产生不利影响。

felixgao419

橙色雨丝 发表于 2021-5-13 08:49
甲醛的问题纯属国内不良媒体以及利益相关方的炒作，根据WHO的研究报告，甲醛只与鼻咽癌以及部分髓系白血 ...

@橙色雨丝
非常感恩大神的回复，您说胚系突变只来自遗传，后天产生的是体细胞突变。像我这种父母辈无癌症史，即便我是2次原位癌恶性肿瘤患者，也不应该是胚系突变，而是您说的体细胞突变吗？我百度了下LFS看到有介绍说一种是父母遗传，一种是发生在胚胎细胞上的p53蛋白质基因突变。所以我在想有没有可能是因为在我父母胚胎孕育我的时候发生了突变从而导致我是LFS?我在百度上看到说这个LFS肿瘤谱中的肿瘤主要是软组织肉瘤，骨肉瘤，中枢神经系统肿瘤，早发性乳腺癌，肾上腺皮质癌。当然20-30%的概率会导致一些其他方面的癌症。貌似我的甲状腺癌和mm不在这个LFS主要癌症里面。现在我就很困惑，像我这种情况还有没有必要继续检测我自己是不是LFS呢？我和我老婆现在最担心的情况就是怕我自己是LFS然后传给我4岁的女儿。这种传给我女儿的概率是不是50%？如果我去检测出来我自己是LFS的话，那我女儿有没有必要去检测她是不是呢？我也清楚即便我女儿是这个LFS，貌似也没有更多的办法去解决这个结果，只是说可以每年体检，早发现早治疗？我们觉得知道了结果心理压力也大，不知道又担心[苦涩]
如果万幸我不是LFS，那么我就肯定是后天因素造成的体细胞突变，对么？体细胞突变不会导致LFS吧？那么这种体细胞突变会遗传给我女儿吗？我怀疑是2012年搬了新家苯和甲醛超标导致我发生了这个tp53突变，然后导致我2013年得了甲状腺癌，甲状腺切除后做了碘131。我老婆是2016年怀孕，2017年1月我女儿出生。2021年3月我检查出来了mm[苦涩].我看你上面的描述，我的理解是因为我的这个tp53点位突变有0.79的概率导致我患癌，是这个意思吗？所以我的甲状腺癌和这个mm我理解都是因为这个tp53点位突变导致的。如果这个体细胞突变要遗传给我女儿，因为我女儿是在我甲状腺切除之后出生的，是不是意味着她以后患癌的几率就很高呢？这个体细胞突变如果遗传也是50%的概率么？另外，我理解你的意思是虽然我这个tp53突变是患癌的重要因素之一，但是并不意味着我容易耐药，预后不良，因为貌似我这个点位突变没有那个DNE显性负效应，对吗？
再次万分感谢大神的回复

橙色雨丝

felixgao419 发表于 2021-5-13 22:32
@橙色雨丝
非常感恩大神的回复，您说胚系突变只来自遗传，后天产生的是体细胞突变。像我这种父母辈无癌症 ...

虽然少，但是也有胚胎细胞发生基因突变的先例，这种情况下是有可能遗传后代的，体细胞突变则不会遗传。