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女孩,3岁,B淋巴母细胞性淋巴瘤二次复发病例分析

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一生平安

发表于 2020-11-5 10:50:41 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
代问诊2020年6月29日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史
女孩,3岁。
2018.5.5发现面部肿块,5.28于医院病理诊断:(面部肿块)淋巴造血系统恶性肿瘤,酶标显示CD20部分+,CD43部分+,CD7部分+, Ki67约60%, MPO-, TdT-,分化方向不确定,难以明确分类,请结合临床、骨髓检查及相关实验室检查。
2018.6.7骨髓病理:骨髓穿刺符合B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(BAL/LBL),请结合骨髓涂片及流式细胞学检查。髓内结合形态及酶标记CD19+,PAX5+,CD79+,CD38+,MPO-,CD3-,提示为淋巴造血系统恶性肿瘤;粒系、红系增生减退;巨核系增生活跃。
2018.6.8白血病免疫表型分析:各系细胞比例分布异常;幼稚细胞比例偏高;粒细胞、淋巴细胞比例偏低;幼稚细胞(P2)比例为67.6%,主要表达标志为CD19+cCD79a+cμ+;淋巴细胞(P5)比例偏低,其中T细胞比例为70.4%,B细胞比例为24.6%;异常表型:未见混合表达;考虑诊断:请结合临床、形态学、细胞遗传学等综合判断。
2018.6.9医院行PET/CT:淋巴瘤累及前额部皮肤(SUVmax2.4)、左侧颌面及颞下(截面大小约7.8*6.1cm,SUVmax5.2)、双侧上额窦(SUVmax5.0)、双侧颈部及锁骨区(SUVmax3.7)、纵膈(SUVmax3.4)、左侧胸膜(SUVmax7.3)、脾脏(SUVmax2.1)、肾(SUVmax3.9)、盆腔(截面大小约4.8*2.6cm,SUVmax2.6)、左侧髂总(SUVmax3.5)、骨髓(SUVmax2.0);鼻咽(SUVmax4.6)、肝脏及双侧腹股沟(截面大小1.0*0.6cm,SUVmax0.9)淋巴结受累不排外。
2018.6.19医院病理诊断:(面部)B细胞性非霍奇金氏淋巴瘤,提示为B淋巴母细胞性淋巴瘤。免疫组化:CD19(+),CD20(+),CD79A(+),PAX5(+),TDT(-),CD34(-),MPO(-),CD117(-),CD2(-),CD7(部分+),CD43(+),CD33(-),BCL2(+),EBER(-),CD38(+),Ki67(70%+)。IV期。
2018.6.22-7.13,治疗方案CNCL-NHL-2017-LBL中危组,予以VDLP方案治疗,d15复查骨穿阴性,d33复查磁共振示左侧锁面部及颞下病灶范围较2018.6.13老片明显缩小88%。
2018.7.20-8.28,予以CAM方案治疗。
2018.9.14二疗后行PET/CT:原前额部、左侧颌面及颞下、双侧上颌窦、左侧胸膜、脾脏、双肾、盆腔及颈胸腹盆淋巴结病灶均明显缩小、大部消失,FDG代谢下降(5PS:2),考虑CMR;全身骨髓弥漫均匀性FDG代谢稍高,反应性增生性改变首先考虑;鼻咽增殖体、双侧颈深上组淋巴结生理性改变可能大。
2018.9.15-10.30,予以6-mp+HT-MTX方案治疗。
2018.11.13-11.27,予以第1期VDLD方案治疗。
2018.12.12-12.24,予以第2期CAM方案治疗。
2019.1.9-3.6,采用口服巯嘌呤,28天注射甲氨蝶呤,56天行腰穿鞘注方案。
2019.3.8-3.31,予以VDLD方案强化治疗。
2019.4.11-4.23,予以CAM方案强化治疗。
2019.5.11予以第1周期维持治疗(口服巯嘌呤,28天注射甲氨蝶呤,56天行腰穿鞘注)。
2019.7.8予以第2周期维持治疗。
2019.9.2予以第3周期维持治疗。
2019.10.31骨髓MRD:异常表达细胞占有核细胞比例均<0.01%。脑脊液MRD:可见CD45中表达的异常淋巴细胞群(P2);幼稚细胞(P2)比例为90.9%,主要免疫表型为CD19*CD20*CD10*CD34,CD45中表达且部分伴随CD7的异常表达;淋巴细胞(P5)以T细胞为主;异常:部分幼稚细胞(60%+)共表达CD19和CD7;请结合临床。诊断为中枢复发。
2019.11.1行PET/CT:左颈根、左腋窝淋巴结大小与前相仿,双颈深组淋巴结较前缩小,代谢均未见升高(5PS:2),建议随访;全身骨髓弥漫代谢稍高(SUVmax2.0),较前次明显,请结合临床,必要时骨穿检查;胃壁代谢升高,生理性或炎性改变首先考虑;全结肠代谢升高,考虑炎性可能,必要时肠镜进一步检查。
2019.11.2予以白血病复发标准治疗方案中诱导方案进行治疗,化疗中真菌感染,抗感染治疗后予以8次鞘注,第3次鞘注脑脊液即转阴。
2019.11.7脑脊液MRD:每管收集细胞颗粒约有1000个;幼稚细胞(P2)位置有约89%的细胞(9个细胞),其中CDI19的细胞有2个,CD33的细胞有2个,CD7TCD19*的异常表达有1个;淋巴细胞(P5)以T细胞为主;异常表型:部分幼稚细胞共表达CD19和CD7;请结合临床。
2019.11.15儿童医学中心病理会诊:(面部)霍奇金淋巴瘤,B细胞性。本例形态及免疫组化不符合小儿常见的淋巴母细胞性淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤不能排除。免疫组化:TDT-,CD19+,CD79a+,CD10-,MPO-,KP-1-,CD99部分+,FIL-1+,Ki-67约60%+,VIM+,PGM1-,CD30-。
2019.12.6入院计划按HR1进行治疗,但患儿再次出现低烧以及持续严重腹泻情况,经治疗好转后仅采取原方案HR1中地塞米松、长春新碱、大剂量甲氨蝶呤治疗(治疗后再次出现中性粒低、腹泻等情况)。
2019.12.24上肿李小秋病理会诊:(面部)B细胞非霍奇金淋巴瘤,鉴别诊断要考虑弥漫性大B细胞淋巴瘤与淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病,更倾向为后者。肿瘤浸润涎腺组织。免疫组化:CD20+,CD19+,PAX5+,CD79a+,CD10-,Bc1-6-,MYC+(约20-30%),CD5-,CD30-,CD43+,CD99-,TdT-,MPO-,EBER-,Ki-67+(约60-70%)。
2020.1.3重新进入原维持循环治疗(进入维持前复查脑脊液、骨髓、核磁均未发现异常)。
2.10因不明原因肺部感染引发肺炎及发热,于昆明儿童医院进行抗感染治疗,2月末进行脑脊液、骨髓检查以及鞘注,均未发现异常。
4.24回上海医院继续进行维持治疗,未见异常。
6.19入院复查脑脊液、骨髓并进行鞘注(第28次鞘注),见WBC常规8/ul,骨髓未见异常。
6.23脑脊液MRD:可见CD45中表达的异常淋巴细胞群(P2);幼稚细胞(P2)比例为46.5%,主要免疫表型为CD19*CD34",CD45中表达且少部分伴随CD7的异常表达;淋巴细胞(P5)以T细胞为主;异常表型:少部分幼稚细胞共表达CD19和CD7;请结合临床。脑脊液见WBC常规1/ul,形态未见幼稚细胞,考虑复发。

疑问
1、鉴于患儿目前的检查结果判断为中枢复发,同时由于患儿对化疗药物的不耐受,主治给出的治疗方案为行脑部核磁后采用CAR-T治疗,是否可行?如果不可行,建议什么方案治疗?
2、由于尚未在脑脊液中明确发现幼稚细胞,但经流式分型考虑有肿瘤细胞,相对而言肿瘤负荷较低,2019年首次复发并明确发现肿瘤细胞后连续进行鞘注治疗,经连续三次鞘注后转阴,考虑患儿对化疗比较敏感,若采用CAR-T治疗是否会有疗效不佳的情况,或在制定方案时应注意什么细节?行CAR-T后,是否还需要采取哪些治疗方案进行巩固?
3、2018年初发时骨髓免疫分型提示CD19(85.9%)、CD20(19.8%)、CD22(19.2%)、CD7(1.4%)等,但在2019年复发时免疫分型提示CD19(97.1%)、CD20(63.2%)、CD22(99.6%)、CD7(63.7%)等,2020年6月复发免疫分析(仅一轮筛选)提示CD19(90.5%)、CD7(9.6%),抗原表达与初发时不一致,不一致的原因是什么?在制定治疗方案时应注意什么?
4、由于初发时未筛选出合适的标记,但后续复发后CD7占比增大,能否以此重新制定标记并进行MRD检测?

答复
女孩,3岁
病史小结:
于2018年6月当地确诊B淋巴母细胞淋巴瘤并按照CNCL-2017中危方案化疗
2019年11月脑白复发,高危方案后出现感染,后继续维持。
2020年6月第二次脑白复发。
1、关于诊断:患儿颌面肿物起病伴病初全身多发瘤灶,骨髓检查见最高64%瘤细胞。流式免疫标记提示为B细胞来源,但是代表母细胞标记的TDT和CD34、代表成熟细胞的Kappa和Lamdba均阴性,细胞来源不明确。建议用病初的病理切片做C-myc、MLL等基因检测,以协助明确诊断。
2、病初颌面瘤灶,虽然脑脊液正常,但是按方案界定应该为CNS2.第一个VDLP应该每周打鞘,从上述病情介绍无法了解鞘注频次,鞘注不够容易CNS复发。
3、如果按淋巴母细胞淋巴瘤治疗,VDLP+CAM后应达到骨髓及瘤灶完全缓解,有任何残留应该升级至高危方案。本例在CAM后是否进行了中期评估?介绍中此时间PET/CT显示腹盆腔仍有高代谢,是否考虑过有残留?
4、2019年10月曾经诊断CNS复发,中枢复发也应该按复发系统治疗,包括全身二线化疗及增加鞘注,从介绍看,因为感染而没有进行系统治疗,这是导致CNS再次复发的原因。
5、2020年6月CNS再次复发,这次脑水细胞应做详细检查和鉴定,搞清楚细胞来源的治疗成功的关键。建议脑水送流式及相关肿瘤基因及耐药基因检测。
6、虽然CNS第二次复发,细胞可能存在耐药,治疗难度加大。但是系统治疗仍然有很大机会可以治愈,以往病例我院仍然有超过50%病人治愈。下步可以考虑二线化疗和鞘注,如果不能很快CR,三线可以做CART治疗。我院CART治疗难治复发病人(包括CNS复发)有效率为87%。
7、如果是成熟B细胞淋巴瘤,CAR治疗达到完全T缓解后可以停药观察,有耐药基因,真对耐药基因行靶向治疗。如果是母细胞淋巴瘤,CART缓解后可考虑行异基因造血干细胞移植。
8、关于本次复发与出发病时免疫标记不同,这是比较常见的,因为治疗中部分肿瘤抗原丢失,原来的主要抗原打掉后次要抗原变为主要的,还有治疗中基因变异产生耐药克隆等原因。所以,再次治疗一定把本次细胞生物学特性及来源搞清楚,才能找到对策。
9、关于CD7阳性,这需要有经验的流式专家分析是背景细胞阳性还是肿瘤细胞带有CD7,很多时候是背景细胞掺入的原因。如果确实为肿瘤细胞CD7阳性,可能是病初为带有T系标记的B细胞,化疗后次要克隆增强了,治疗应以二线治疗后行造血干细胞移植为主要思路。至于MRD监测应该找最明确、最特意的肿瘤抗原或基因做监测标志。
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