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[专家说] 【专家说】张永红主任详讲儿童淋巴瘤诊疗过程的注意事项

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2020-6-3
发表于 2020-4-30 10:01:12 | 显示全部楼层 |阅读模式
儿童不是小大人,不能按成人的淋巴瘤方案进行治疗…
第六十八期 《专家说》
本期主题:儿童淋巴瘤诊疗过程中的注意事项

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Q1:儿童淋巴瘤诊断过程中的注意事项
淋巴瘤发病的时候不一定都是淋巴结肿大,有的人表现为胸腔积液,有的人表现为高烧,有的人表现为肺间质改变,不一定都是非常典型,但是只要有迹象表明可能是淋巴瘤的时候,最主要的确诊手段就是想办法取材做病理。取材的部位要从易到难。淋巴瘤是血液肿瘤,尤其是非霍奇金淋巴瘤,很容易通过血行转移,所以建议先做骨穿。如果通过胸骨和髂后两个部位的骨穿确定没有骨髓转移,再考虑通过取胸水、腹水来做细胞沉降、走流式或者做病理。如果也没有胸腹水,就要考虑淋巴结穿刺,一般都是粗针穿刺,取材的时候尽量多穿几条保证取材足够。这些都取不了的时候,最后一步才考虑做腔镜检查或者开腹探查取活检,这是传统用得比较多的方法,但现在这些年基本不用了。淋巴瘤一定要在病理非常明确后才可以上大化疗,因为淋巴瘤的病理异质性非常强,非常容易发生错误,国内病理界发生错误率有将近三分之一左右。而一旦病理出现错误,治疗方向就完全错了,治疗效果就不会好。所以建议去多家医院找病理专家做病理会诊,在病理阶段一定保证不能发生错误。我们医院采用的是三家病理专家看过意见一致没有异议才开始上治疗的做法。特别危重的病人,在采集足够的病理组织材料以后,可以进行减轻瘤负荷挽救生命的一些预治疗的同时去等三家病理会诊的结果。对淋巴瘤的诊断我们强调的是MICM整合诊断:即形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学都要搞得很清楚。分子诊断不仅是诊断的重要标志,同时也是以后治疗的靶点,比如间变大细胞淋巴瘤的ALK基因。像高子芬教授的实验室,不仅能够做出这些靶点,而且可以做出这些靶点表达的强弱,是90%的阳性率还是60%的阳性率,这样对临床医生将来选治疗靶点是非常有参考价值的。病理医生的这种整合诊断也是非常重要的。除此之外,淋巴瘤现在已经发展到分子水平的检查。除了通过PCR或者二代测序的方法检测预后好不好的这些基因以外,还可以检测肿瘤细胞的耐药基因,比如通过二代测序做三千到五千层的深度测序,就可以知道哪些肿瘤带有耐药基因了。如果带有耐药基因,可能从一开始就注定化疗效果不会太好,要同时加上抗耐药的靶向治疗,整体疗效才会好。另外,还要多提一句关于药物基因的检测。上化疗,为什么有的人反应非常重,有的人却什么反应都没有?就是因为体内药物代谢的基因不同,对药物的敏感性不一样导致的。所以要治疗前最好能够做药物基因的检测,把那些对药特别敏感的病人筛出来,而且有针对性地去调整给药剂量,这样就能最大限度减轻化疗的副作用。随着现在诊断技术不断提高,治疗也跟着逐渐在进步,所以一开始做好诊断是非常重要的。

Q2:儿童淋巴瘤检查的注意事项
我们要强调小孩不是小大人,生长发育以及各个器官在影像上的表现,可能跟成人都是有区别的。所以对儿童淋巴瘤进行检查的时候,一定要去儿童专科做检查。比如很多患儿在治疗停药三个月的时候,去当地做影像做骨穿检查,就因为胸CT发现胸腺增大或因为骨髓里出现少量幼稚细胞而被诊断为复发要再住院化疗,家长不放心回到北京来找我们,经过检查分析:患儿的胸腺并不是原发部位,而且骨髓里幼稚细胞只有5%或8%,在我们儿科这种情况是比较常见的,我们叫停药以后的反应性增生,停药三到六个月因为小孩造血系统很活跃,尤其化疗时压制得又很厉害,所以一停化疗增生就很活跃,导致骨髓里出现了幼稚细胞,而且胸腺甚至淋巴结代偿性增生,从影像上看可能出现胸腺增大淋巴结增大,甚至PET-CT会出现高代谢的情况。但是结合患儿的生长发育阶段以及病情去综合考虑,一个儿科的影像科医生可能就会建议观察,而不会像某些成人影像医生会给出复发的诊断。所以检查的时候一定要去儿童医院,在有经验的儿科医生那里做这些检查。而且不要轻易做出结论,尤其在做出重大选择的时候,比如说又重新开始治疗,或者是说治疗失败进展,或者是复发的时候,我建议要多听两到三个专家的意见,希望大家能慎重一点。

Q3:儿童淋巴瘤治疗的注意事项
跟成人淋巴瘤比起来,儿童淋巴瘤的疗效明显是好于成人的。一线治疗的伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、间变大淋巴瘤等类型的儿童淋巴瘤都可以达到80%以上的治愈率。这一方面是因为儿童各脏器功能都非常健康,没有基础病,耐受化疗好,另一方面是因为儿童方案严谨但比较强烈,所以我们建议儿童一定要走儿童方案。
也有些年龄偏大的孩子,比如说14岁到18岁,有点接近成人的特点,很多家长就认为应该去按成人方案进行治疗,但走成人方案以后效果是明显降低的,比如说弥漫大B,儿童是94%的治愈率,而成人治愈率一般只有50%到60%,比如说T淋母,儿童治愈率是80%,但是成人连50%的治愈率都没有。可反过来我们发现,有一些年轻的成人走儿童方案,疗效却会提高。
那么多大算儿童?多大年龄应该走儿童方案?这个我们在业内也是有过反复讨论的。在中国,一般儿童限制的年龄是18岁以下,但实际上儿童医院都收到14岁,14岁以上多数都在成人医院治疗。在国外,早些年应用儿童方案治疗淋巴瘤普遍是到22岁,最近发现应用儿童方案的成人是获益的,就扩大到了25岁。发现25岁的病人仍然获益,所以从去年开始,像美国COG(美国儿童肿瘤协作组)已经延期到了39岁,也就是40岁以前都建议用儿童方案,因为用了儿童方案明显好于成人方案。比如说淋巴母细胞淋巴瘤,我们儿童用VDLD诱导方案,而成人用Hyper-CVAD方案,采用短脉冲式治疗,一旦缓解就去做移植。但是母细胞有一些需要比较长的方案去诱导分化成熟才能够治愈,所以这种短期的冲击式的治疗,实际上对治愈率的提高是没有好处的。所以我们建议儿童以及年轻的成人,最好是走儿童的成熟方案,这也是国际上的趋势。我们国内儿童和成人淋巴瘤专家在一起经过多次讨论,现在有不少的成人单位也开始让年轻的成人走儿童的方案,都是获益的。所以我们儿童的家长们一定要知道,儿童淋巴瘤治疗的方案和疗效完全不同于成人,一定要到儿童的医院进行治疗,而且要走儿童方案,不要走成人方案。去年我们收治的100多例难治复发的儿童淋巴瘤,其中有将近三分之一是应用成人方案治疗失败的,其实他们完全可以有机会治愈的。我们也建议成人淋巴瘤医生不要用成人的方案治疗儿童淋巴瘤。

Q4:儿童淋巴瘤疗效评估的注意事项
儿童淋巴瘤的治疗方案里是有定期评估的。早期治疗后的第八天要做敏感性评估;在大疗的第三个疗程或者三个月左右,要做中期评估,一般对于非霍奇金淋巴瘤,中期评估的时候是要求完全缓解的;在后期,要看是不是完全达到了治愈的深度缓解状态,然后才进入后边的维持或者停药阶段。治疗当中不同阶段是有侧重点不同的评估检查的。评估检查包括几个方面,一方面是影像学检查,浅表的淋巴结一般主张用B超,中枢部位的肿瘤主张是用磁共振或者增强核磁,对于胸腔里面或者骨骼上面的肿瘤一般用CT比较好,全身检查可以考虑用PET-CT。除了这些以外,有骨髓转移的病人还要做骨髓瘤灶的检查,骨髓穿刺做流式或者PCR方法检测残留。哪些肿瘤是可以做残留病检测呢?淋巴母细胞淋巴瘤做残留检测是很普遍的。对于实体有肿块的肿瘤,像间变大细胞淋巴瘤,因为有很好的靶点ALK可以作为监测的标志,也可以用PCR或二代测序的方法可以查血液、骨髓或者脑脊液里ALK的微量残留。另外像B细胞淋巴瘤,如伯基特,其实是可以监测C-myc基因的,但是C-myc基因用PCR的方法监测起来比较费劲而且有的时候还不稳定,现在新的方法是用二代测序的方法能够比较好的检测C-myc基因,但还只有很少的地方能开展。

Q5:儿童淋巴瘤维持治疗的注意事项
儿童淋巴瘤是具有高可治愈性的肿瘤,但针对不同的病理类型采用不同的治疗方案。如伯基特淋巴瘤,是短疗程强化疗的治疗方案,低危的两个月,中危的四个月,高危的半年就结束治疗,而且不需要维持治疗。而淋巴母细胞淋巴瘤是需要长时间给药来诱导肿瘤逐渐分化成熟,再逐渐诱导细胞凋亡,直到达到治愈,所以需要很长的维持治疗。其它肿瘤,如间变大细胞淋巴瘤,同样需要维持治疗,因为不维持治疗复发率能高达30%,而如果维持治疗可以减少复发率使更多病人治愈。所以现在普遍认为,淋巴母细胞淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤是需要维持治疗的。在维持治疗期间,需要注意几个问题:维持治疗一般都是在院外,而且还是在用化疗药,孩子的免疫抑制、骨髓抑制都存在,所以需要家长很好地照顾孩子,不要发生感染,避免到人多的地方,不要让他吃容易腹泻的食物,同时不要漏掉吃药,做好全程监护顺利完成治疗。维持治疗期间药量不是固定的是需要调节的,所以每周要复查血象,根据血象来调节用药量。像淋巴母细胞淋巴瘤,6MP的量,每个人耐受都不一样,文献报告白细胞维持在三千左右,这是减少复发又能保证基本免疫状态的比较理想的剂量。像间变大细胞淋巴瘤,维持治疗长春花碱的用量也是需要调整的,有的病人调整一段时间会找到一个比较合适的剂量,回家应用就比较安全了。维持期间在医生指导下做安全、严谨的维持治疗是很重要的。另外一点,维持期间同样需要口服复方新诺明去预防卡氏肺囊虫病。维持治疗,免疫仍然是低下的,一旦感染了卡氏肺囊虫肺炎,是高度危险的。服用复方新诺明,要一直服到维持治疗结束还要再吃三到六个月才行。

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张永红 主任医师 教授
北京儿童医院血液肿瘤中心学科带头人
北京博仁医院医疗院长/儿童淋巴瘤科主任
专长:儿童淋巴瘤的诊断与治疗
全国儿童淋巴瘤协作组(CNCL)的组长,中国医师协会儿童淋巴瘤亚专业组副组长,《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编,中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长,CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长,中国女医师协会淋巴瘤专委会专家委员,抗癌协会转化医学委员会委员。

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